CAR-T療法已進入快速發(fā)展階段，目前已有5款產(chǎn)品獲批上市，兩款產(chǎn)品申請上市。盡管CAR-T療法越來越成熟，但仍有許多待克服的障礙，如其毒性和治療實體瘤方面的短板。針對這些問題，科學家們一直上下求索。
1月6日，Science Translational Medicine發(fā)表了一篇關(guān)于CAR-T細胞開關(guān)的研究。Dana-Farber癌癥研究所和麻省總醫(yī)院癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，利用一種常用的癌癥藥物來那度胺，可以實現(xiàn)CAR-T細胞的開啟或關(guān)閉。使用來那度胺可以使具有OFF開關(guān)的T細胞失活，而具有ON開關(guān)的T細胞則需要同時使用來那度胺和靶抗原才能激活，從而可以控制T細胞激活的時間。
7月13日，在Nature Biotechnology上發(fā)表的文章中，劍橋大學的James Patterson博士及合作者敲除了T細胞和干細胞中的尿苷單磷酸合成酶（UMPS）基因，這使細胞的增殖依賴于外部尿苷，在體外和體內(nèi)的異種移植模型中都能通過調(diào)節(jié)尿苷供應(yīng)來控制細胞生長。在實踐過程中，如果觀察到嚴重的副作用，則可通過中斷營養(yǎng)供應(yīng)使體內(nèi)的治療性細胞被清除，從而減少或停止副作用。
此外，在治療實體瘤方面，由于實體瘤中腫瘤特異性抗原（TSA）很少，目前發(fā)現(xiàn)的腫瘤高表達的抗原更多的是腫瘤相關(guān)抗原（TAA），TAA抗原在正常組織中一般也有少量表達，用傳統(tǒng)的CAR-T細胞治療時就會產(chǎn)生較大的毒性，限制了CAR-T細胞的使用。3月12日，美國加州大學舊金山分校研究人員與合作者在Science上發(fā)表了他們的成果，為攻克實體瘤提供了一個關(guān)鍵性工具：synNotch-CARlow-high circuit。該設(shè)計可以讓這種CAR-T細胞只有在高抗原密度的腫瘤細胞部位才會表達CAR分子，進而殺傷腫瘤細胞，而對低抗原密度的健康細胞沒有殺傷，降低了CAR-T細胞的毒副作用，因此可以選擇更多的TAA作為CAR-T細胞治療的靶點，拓展了CAR-T細胞治療的應(yīng)用范圍。
近來，科學家們又有了新發(fā)現(xiàn)。8月12日，美國加州大學圣地亞哥分校的研究人員在 Nature Biomedical Engineering上發(fā)表文章證明，將超聲波與CAR-T細胞療法相結(jié)合，可以在保護正常組織的同時摧毀惡性腫瘤。該療法顯著減緩了小鼠實體癌性腫瘤的生長。
來源：Nature Biomedical Engineering
我們知道，CAR-T細胞療法對某些血癌和淋巴瘤的治療效果良好，但對實體瘤欠佳。如上文所述，這是因為實體瘤上的許多靶抗原也在正常組織和器官上表達，這會導致靶向非腫瘤副作用，即CAR-T也可能攻擊低水平表達目標抗原的正常組織。
“標準的CAR-T細胞的問題是它們總是處于開啟狀態(tài)，總是在表達CAR蛋白，所以無法控制它們的激活?！蔽恼伦髡遈iqian Wu說道。
為了解決這個問題，研究小組對標準的CAR-T細胞進行了重新設(shè)計，使其僅在應(yīng)用超聲波能量時表達CAR蛋白。這使得研究人員能夠選擇何時何地啟動CAR-T細胞的基因。
具體來說，研究人員將重新設(shè)計的CAR-T細胞注射到小鼠的腫瘤中，然后在腫瘤頂部的皮膚區(qū)域放置一個小型超聲換能器以激活CAR-T細胞。換能器使用所謂的聚焦超聲束將短脈沖超聲能量聚焦在腫瘤處。在這種情況下，腫瘤會適度升溫，達到43℃（109℉華氏度），但不會影響周圍組織。而新設(shè)計的CAR-T細胞配備了一種基因，這種基因只有在受熱時才會產(chǎn)生CAR蛋白。因此，這種CAR-T細胞只在應(yīng)用超聲波的地方啟動。
熱誘導基因激活。FUS = 聚焦超聲（focused ultrasound）（來源：Nature Biomedical Engineering）
研究人員還將新設(shè)計的CAR-T細胞與標準的CAR T細胞進行了對比試驗。在用新設(shè)計的CAR-T細胞治療的小鼠中，只有暴露于超聲波的腫瘤受到攻擊，其他組織則不受影響。但在用標準CAR-T細胞治療的小鼠中，所有表達目標抗原的腫瘤和組織都受到攻擊。“這表明我們的CAR-T細胞療法不僅有效，而且更安全，它具有小的靶向非腫瘤副作用?！盰iqian Wu說道。
標準和FuS CAR-T細胞治療的靶向非腫瘤副作用比較。（Nature Biomedical Engineering）
領(lǐng)導這項研究的Yingxiao Wang表示：“我們使用超聲波成功地在體內(nèi)直接控制CAR-T細胞進行癌癥免疫治療。超聲波的使用令人興奮的是，它可以穿透皮膚下幾十厘米的地方，因此這種療法有可能非侵入性治療埋在身體深處的腫瘤。”
目前，這項工作仍處于早期階段。在進入臨床試驗之前，該團隊將進行更多的臨床前實驗和毒性研究。
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