近日，耶魯大學(xué)癌癥中心研究團(tuán)隊(duì)在 Nature Medicine 上發(fā)表題為“Toward personalized treatment approaches for non-small-cell lung cancer”的研究文章，對(duì)非小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展進(jìn)行了總結(jié)與展望，研究介紹了目前為 NSCLC 開發(fā)的突破性療法和聯(lián)合療法，并強(qiáng)調(diào)了新輔助療法和維持治療在治愈早期肺癌方面的重要性。
一、肺癌及治療現(xiàn)狀
該項(xiàng)研究指出，肺癌作為導(dǎo)致癌癥患者死亡的主要病因，預(yù)計(jì)在2021年，將使全球死亡人數(shù)超過(guò)180萬(wàn)。而在肺癌中，85%屬于亞型非小細(xì)胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC），在過(guò)去十年中，針對(duì)NSCLC的治療模式發(fā)生了巨大變化，這主要得益于靶向與免疫療法的發(fā)展。
非小細(xì)胞肺癌分子突變圖譜
自2001年一次針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的試驗(yàn)開展以來(lái)，靶向療法正改變著肺癌治療方案。如今，針對(duì)EGFR、ALK、RET、BRAF、ROS1、NTRK、MET和KRAS等靶點(diǎn)的抑制劑已經(jīng)收獲了顯著成效，其中許多已經(jīng)成為了一部分患者的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。但值得注意的是，只有不到25%的患者能從靶向治療中獲益，而這些患者在治療過(guò)程中產(chǎn)生耐藥性幾乎成為必然。
對(duì)于表現(xiàn)為EGFR或ALK突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者而言，十年前的平均生存期不到2年，而如今，使用第二代和下一代EGFR或ALK抑制劑，中位生存期分別超過(guò)3年和5年。
對(duì)于大多數(shù)沒有明確靶向療法選擇的非小細(xì)胞肺癌患者來(lái)說(shuō)，聯(lián)合化療方案在40多年來(lái)一直是主流，只不過(guò)在這一療法下，晚期或轉(zhuǎn)移性癌癥的中位總生存期（OS）不到2年。免疫化療聯(lián)合療法現(xiàn)在廣泛應(yīng)用于晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，這些患者基本沒有EGFR、ALK或其他驅(qū)動(dòng)因子變異。盡管取得了一些進(jìn)展，但不幸的是，轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的中位總生存期仍不到3年。
二、免疫治療聯(lián)合療法
目前，有大量早期臨床研究報(bào)告了免疫療法間的聯(lián)合應(yīng)用，包括替代ICB、激動(dòng)劑共刺激細(xì)胞因子或受體、溶瘤病毒以及癌癥疫苗等療法。其中，靶向CTLA-4與抗PD-1/抗PD-L1治療相結(jié)合、TIGIT與抗PD-1/抗PD-L1治療相結(jié)合的組合療法頗具應(yīng)用前景。
同時(shí)阻斷CTLA-4和PD-1共抑制信號(hào)通路的免疫聯(lián)合療法在臨床前研究中顯示可以起到互補(bǔ)作用，可用于治療黑色素瘤、腎細(xì)胞癌和非小細(xì)胞肺癌患者。對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行的兩項(xiàng)研究表明，與單純化療相比，在抗PD-1治療中加入抗CTLA-4療法可提高患者的生存率。
同時(shí)阻斷TIGIT和PD-1/PD-L1通路可增強(qiáng)腫瘤抗原特異性CD8+T細(xì)胞的擴(kuò)增和功能。目前有研究顯示，在那些含有高PD-L1的腫瘤中，TIGIT聯(lián)合治療取得了更為深遠(yuǎn)的改善。
但是總體來(lái)說(shuō)，免疫治療聯(lián)合研究的1期和2期數(shù)據(jù)并不理想，與免疫化療組合相比，還沒有隨機(jī)試驗(yàn)顯示免疫治療聯(lián)合療法有顯著改善。對(duì)協(xié)同作用機(jī)制的理解有限、較好治療計(jì)劃布局、較好治療持續(xù)時(shí)間以及如何較好地解決獲得性耐藥問(wèn)題，成為了免疫治療聯(lián)合療法的重大挑戰(zhàn)。
三、靶向療法與精準(zhǔn)免疫療法相結(jié)合
目前，抗VEGF藥物已被證明具有免疫調(diào)節(jié)作用，因此，針對(duì)腫瘤血管系統(tǒng)的靶向療法與免疫療法相結(jié)合將成為一種合理的組合方法。同時(shí)，小分子靶向VEGF（VEGFRs）受體也有可能增強(qiáng)免疫療法的活性，或提升腫瘤對(duì)免疫療法的敏感度。初步2期數(shù)據(jù)表明，VEGFR抑制劑-免疫療法組合在NSCLC患者中具有良好的抗腫瘤活性，但仍然需要隨機(jī)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)作為更有力的支撐。
靶向療法和免疫化療的總生存期圖解，圖a為靶向療法，圖b為免疫化療療法
除了針對(duì)晚期NSCLC患者進(jìn)行治療，該項(xiàng)研究提到，約50%的早期（僅局限于局部疾病）NSCLC患者存活期將無(wú)法超過(guò)5年，這為改善預(yù)后留下了充足的空間，因此，將有效的治療方法應(yīng)用于早期和可治愈的患者一直是肺癌治療的策略。
事實(shí)上，近來(lái)的數(shù)據(jù)表明，在輔助/新輔助治療以及維持治療環(huán)境下，靶向治療和免疫治療具有顯著益處，支持早期干預(yù)。諸多2期研究探索了新輔助免疫治療方案，這些初步數(shù)據(jù)表明，免疫化療有可能改善長(zhǎng)期臨床結(jié)果，包括治愈一些早期非小細(xì)胞肺癌患者。
該研究同樣提到，對(duì)早期肺癌的研究應(yīng)該以治愈為目標(biāo)，進(jìn)一步探索各種組合方法。例如，對(duì)于含有高生物標(biāo)志物的腫瘤，可致力于研究新輔助免疫化療與手術(shù)或放療相結(jié)合的療法；針對(duì)致癌基因驅(qū)動(dòng)的腫瘤，可探究新輔助分子靶向療法與術(shù)后治療相結(jié)合的組合；對(duì)于KRAS-G12C突變型NSCLC，使用免疫療法和KRAS-G12C抑制劑的組合方法可能會(huì)在早期疾病治療中產(chǎn)生更好的結(jié)果。
過(guò)去十年，轉(zhuǎn)化研究和臨床研究改變了非小細(xì)胞肺癌的檢測(cè)與治療管理，事實(shí)上，非小細(xì)胞肺癌死亡率正在以每年2%以上的速度下降，這一結(jié)果將會(huì)持續(xù)改善。但同時(shí)，未來(lái)十年也面臨重大挑戰(zhàn)，想要成功開發(fā)合理的組合療法，以較大限度根除腫瘤，一個(gè)主要挑戰(zhàn)將是應(yīng)用強(qiáng)大的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物為每位患者制定個(gè)性化的明確策略，讓我們期待未來(lái)十年非小細(xì)胞肺癌治療領(lǐng)域的更多重大進(jìn)展！
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