肝細(xì)胞癌是全球范圍常見的惡性腫瘤，但同時(shí)是擁有高死亡率的原發(fā)性肝癌，是全球癌癥相關(guān)死亡率的第三大原因。
盡管已知細(xì)胞色素 P4502D6 (即由人類CYP2D6基因編碼的酶) *10 (100C>T) 多態(tài)性與肝細(xì)胞癌 (hepatocellular carcinoma, HCC) 之間存在關(guān)聯(lián)，但其機(jī)制仍不清楚。近期，一研究團(tuán)隊(duì)探索了CYP2D6*10 (100C>T)多態(tài)性（polymorphisms）導(dǎo)致肝細(xì)胞癌的機(jī)制，并篩選出新的肝細(xì)胞癌的標(biāo)記物。
該研究對61名肝細(xì)胞癌患者的34個(gè)正常肝臟和腫瘤周圍組織進(jìn)行了無標(biāo)記全局蛋白質(zhì)組分析（label-free global proteome profiling），并在2個(gè)肝臟樣本驗(yàn)證隊(duì)列和2個(gè)血液樣本驗(yàn)證隊(duì)列中對血管生成素樣蛋白 6（angiopoietin-like protein-6, ANGPTL6）進(jìn)行了評(píng)估。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TT基因型相關(guān)的肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)降低，且CYP2D6活性降低與腫瘤微環(huán)境（Tumor MicroEnvironment, TME）中蛋白質(zhì)表達(dá)改變有關(guān)。新發(fā)現(xiàn)的ANGPTL6是一種很有前景的肝細(xì)胞癌診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物，在與先前發(fā)現(xiàn)的生物標(biāo)志物，甲胎蛋白（Alpha fetoprotein, AFP）的比較下，它有非常相近的準(zhǔn)確度，但有更高的敏感度。該研究揭示了與肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的多態(tài)性新機(jī)制，并為肝細(xì)胞癌篩查提供了途徑。
近日，該研究發(fā)表于《Journal of Translational Medicine》期刊，論文名為“Use of proteomics to identify mechanisms of hepatocellular carcinoma with the CYP2D6*10 polymorphism and identification of ANGPTL6 as a new diagnostic and prognostic biomarker”。
官網(wǎng)論文截圖
許多研究報(bào)告了基因多態(tài)性在許多疾病發(fā)展中的重要作用。然而，針對這些多態(tài)性的潛在機(jī)制的研究卻很缺乏。事實(shí)上，由基因型變化引起的疾病相關(guān)的表型變化涉及眾多蛋白質(zhì)且過程復(fù)雜。因此難以確定其機(jī)制。然而，目前可用的基于質(zhì)譜的蛋白質(zhì)組學(xué)（mass-spectrometry-based proteomics）已經(jīng)成為分析復(fù)雜蛋白質(zhì)組的優(yōu)選方法，為找到基因多態(tài)性導(dǎo)致癌癥的機(jī)制提供了優(yōu)秀的機(jī)會(huì)。
肝細(xì)胞癌（HCC）具有高發(fā)病率和高死亡率的特點(diǎn)，是常見的肝癌類型，占病例的90%。眾所周知，肝癌發(fā)生與眾多基因多態(tài)性有關(guān)，這些基因多態(tài)性涉及到癌癥的復(fù)雜性和多因素發(fā)展，并會(huì)導(dǎo)致惡性轉(zhuǎn)化。迄今為止，還沒有發(fā)展出對肝細(xì)胞癌有效的基于遺傳學(xué)的干預(yù)方法。因此，通過發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌中新遺傳多態(tài)性并探索其機(jī)制，可能會(huì)為識(shí)別新的治療靶點(diǎn)和設(shè)計(jì)新的個(gè)性化的肝細(xì)胞癌治療提供新的方法。
細(xì)胞色素P450 2D6（CYP2D6）是與高度復(fù)雜的多態(tài)性相關(guān)的研究中涉及較多的CYP之一。該酶含有的144個(gè)單核苷酸多態(tài)性 (single nucleotide polymorphisms, SNP），所以賦予了該酶明顯不同的活性。由于CYP2D6代謝豐富的底物（包括約 25% 的治療藥物（約 223 種藥物））和已知或潛在的致癌物，如亞硝胺、尼古丁和在煙草中發(fā)現(xiàn)的可替寧，越來越多的證據(jù)表明，CYP2D6 多態(tài)性與多種疾病的易感性（susceptibility）有關(guān)，包括自身免疫性疾病、阿爾茨海默癥和帕金森疾病。且CYP2D6*10 (100C>T)與顯著改變的代謝活性和肝細(xì)胞癌易感性較密切相關(guān)。
該研究團(tuán)隊(duì)在之前的研究中系統(tǒng)地評(píng)估了肝細(xì)胞癌患者的10種主要CYP450酶的變化，并發(fā)現(xiàn)生理和病理狀態(tài)之間的CYP活性的差異，與肝纖維化和肝癌有關(guān)。
該團(tuán)隊(duì)也對ANGPTL6（肝細(xì)胞癌的潛在診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物）在肝組織中進(jìn)行了評(píng)估，并在 GEO 數(shù)據(jù)庫、另一組肝臟樣本以及23名正常健康對照和42名肝細(xì)胞癌患者的血清樣本中進(jìn)行了驗(yàn)證。
方法
研究工作流程
來源：https://doi.org/10.1186/s12967-021-03038-3
該研究包括一個(gè)試驗(yàn)隊(duì)列和四個(gè)獨(dú)立的驗(yàn)證隊(duì)列。研究工作流程如上圖。在試驗(yàn)隊(duì)列中包括105名健康受試者和102名接受過肝臟手術(shù)的肝細(xì)胞癌患者。驗(yàn)證隊(duì)列包括：人和大鼠肝臟組織、石蠟標(biāo)本、人血清樣本和GEO數(shù)據(jù)庫 (GSE142987)。
結(jié)果討論
ANGPTL6在動(dòng)物和人類樣本中的驗(yàn)證
來源：https://doi.org/10.1186/s12967-021-03038-3
在該研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)CYP2D6多態(tài)性通過降低酶的活性，來改變對肝細(xì)胞癌的易感性。此外，基于蛋白質(zhì)組學(xué)分析，該研究證明了CC和TT基因型患者之間腫瘤微環(huán)境的顯著差異，發(fā)現(xiàn)TT攜帶者有更低的易感率（即越不易感染）。
研究揭示了ANGPTL6是肝細(xì)胞癌的潛力診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物。并進(jìn)一步證實(shí)TT變異是肝細(xì)胞癌的保護(hù)因素，其在改變的腫瘤微環(huán)境與肝細(xì)胞癌易感性相關(guān)的多態(tài)性中起著關(guān)鍵作用。
肝細(xì)胞癌死亡率高的主要原因之一是缺乏靈敏可靠的早期肝細(xì)胞癌篩查標(biāo)志物。甲胎蛋白 (Alpha fetoprotein, AFP) 是目前少有可用的血液檢測，通常被認(rèn)為是篩查、檢測和監(jiān)測肝細(xì)胞癌的特征性生物標(biāo)志物。但由于靈敏度低，臨床應(yīng)用受到限制。
而發(fā)現(xiàn)對肝細(xì)胞癌具有早期診斷價(jià)值的新型有效預(yù)測生物標(biāo)志物：ANGPTL-6，也稱為血管生成素相關(guān)生長因子蛋白 5 (angiopoietin-related growth factor protein 5, ARP5，初被稱為主要從肝臟分泌的循環(huán)促血管生成因子)，是抗腫瘤治療的潛力治療靶點(diǎn)。在目前的研究中，ANGPLT6在腫瘤周圍組織和血清中均顯著增加，并在肝細(xì)胞癌的細(xì)胞外基質(zhì)中增殖，表明其在肝細(xì)胞癌的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用。
ANGPTL6的診斷準(zhǔn)確性與AFP相當(dāng)。兩種生物標(biāo)志物的線下面積（areas under the curve，AUC）值分別為 0.900 和 0.902。而ANGPTL6的敏感性明顯優(yōu)于AFP（91.8% 對 73.8%）。
但是，該研究中的血清樣本數(shù)量太少，沒能進(jìn)行分層分析（stratified analyses），研究還需要更大的樣本量來確認(rèn)ANGPTL6的臨床應(yīng)用價(jià)值。但是，目前的研究結(jié)果仍強(qiáng)調(diào)ANGPTL6是 肝細(xì)胞癌的有力潛在診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物。
結(jié)論
總之，該研究結(jié)果支持 CYP2D6*10 (100C>T) 多態(tài)性可通過改變CYP2D6活性和腫瘤微環(huán)境，來產(chǎn)生肝細(xì)胞癌的易感性機(jī)制，即導(dǎo)致肝癌發(fā)生。研究人員進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了ANGPTL66是 肝細(xì)胞癌的有力的潛在診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物。
該發(fā)現(xiàn)為多態(tài)性肝細(xì)胞癌開辟了新的機(jī)制見解，并為肝細(xì)胞癌的臨床篩查提供了途徑。
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