張海梁教授:復旦腫瘤團隊研究填補國內(nèi)空白,腎癌診療水平比肩國際水平
近日,由復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院研究團隊領(lǐng)銜開展的卡瑞利珠單抗聯(lián)合蘋果酸法米替尼治療晚期腎細胞癌(RCC)的多中心、開放、單臂Ⅱ期研究成果發(fā)表在美國癌癥協(xié)會(AACR)官方期刊《臨床癌癥研究》(Clinical Cancer Research;影響因子:12.53),填補了免疫聯(lián)合抗新生血管靶向治療在中國人群晚期腎癌治療領(lǐng)域的空白。該研究論文的通訊作者為葉定偉教授,共同作者為瞿元元醫(yī)生和張海梁教授?!赌[瘤瞭望》特邀張海梁教授對該研究進行和解讀如下。
研究簡介
目的:免疫檢查點阻斷和抗血管生成是晚期或轉(zhuǎn)移性腎細胞癌(RCC)的有效治療策略。本研究報告了卡瑞利珠單抗(camrelizumab)聯(lián)合法米替尼(famitinib)在一項開放標簽、多中心、2期臨床研究RCC隊列中的結(jié)果。
方法:入組患者為經(jīng)組織或細胞學確診為轉(zhuǎn)移性腎細胞癌(透明細胞或以透明細胞為主的亞型)的18-75歲成人,既往未接受過抗PD-1/PD-L1或抗CTLA-4治療(允許接受過其他系統(tǒng)治療)。給予患者卡瑞利珠單抗(200mg,靜注,每3周一次)聯(lián)合法米替尼(20mg,口服,每天一次)。主要終點是根據(jù)RECIST v1.1評價的客觀緩解率(ORR)。
結(jié)果:共入組了38例患者,其中13例(34.2%)未接受治療,25例(65.8%)曾接受過治療。從入組到數(shù)據(jù)截止的中位持續(xù)時間為16.5個月(范圍:6.1-20.4),23例患者獲得了確認的客觀療效,ORR為60.5%(95%CI:43.4-76.0)。18例(78.3%)獲得緩解者的疾病緩解仍在進行中,Kaplan Meier估計的中位持續(xù)緩解時間尚未達到(范圍:1.0+ ~ 14.8+個月)。中位無進展生存期(PFS)為14.6個月(95%CI:6.2 ~ 未達到)。
初治患者的ORR為84.6%(95%CI:54.6~98.1),中位PFS未達到;經(jīng)治患者的ORR為48.0%(95%CI:27.8~68.7),中位PFS為13.4個月(95%CI:4.1 ~ 未達到)。
常見的3級或4級治療相關(guān)不良事件為蛋白尿(18.4%)、高血壓(18.4%)、中性粒細胞減少(13.2%)、手足綜合征(10.5%)和高甘油三酯血癥(10.5%)。沒有發(fā)生與治療相關(guān)的死亡,也沒有觀察到新的安全信號。
結(jié)論:卡瑞利珠單抗聯(lián)合法米替尼在晚期或轉(zhuǎn)移性RCC患者中顯示出有效且持久的抗腫瘤活性,且無論是未接受治療的人群還是既往接受過治療的人群。
研究者說
《腫瘤瞭望》:免疫聯(lián)合治療已經(jīng)成為眾多瘤種的臨床試驗新探索方向,您如何看待免疫治療在腎癌領(lǐng)域的發(fā)展?在這項研究中,是基于什么而選擇聯(lián)合抗血管生成藥法米替尼?
張海梁教授:在晚期腎癌治療領(lǐng)域,免疫治療是國際公認的新方法。其中,已有眾多研究證實,免疫聯(lián)合靶向的療效顯著優(yōu)于舒尼替尼單靶治療,免疫聯(lián)合靶向治療已經(jīng)被寫入多個國際指南,我國也從2019年開始就將免疫聯(lián)合靶向治療方案納入CSCO指南中。在局限性腎癌輔助治療領(lǐng)域,今年ASCO大會上報道的KEYNOTE-564研究帕博利珠單抗在術(shù)后輔助治療中的陽性結(jié)果。因此,我們可以預見未來一些接受根治術(shù)后仍有高復發(fā)風險的患者可以通過輔助免疫治療來降低復發(fā)、改善生存、獲得治愈。據(jù)我所知,目前至少有5項同類臨床試驗正在進行中,期待輔助免疫治療可以進一步改寫指南。
我們這項研究選擇的組合方案均是國內(nèi)原創(chuàng)藥物,包括已經(jīng)上市的抗PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗,另一個則是多靶點TKI法米替尼,可以阻斷c-Kit、Ret、VEGFR等多種激酶,具有較強的抗血管生成作用。從機理上講,這種多靶點阻斷的藥物與免疫治療聯(lián)合,可能會重塑免疫微環(huán)境,增強免疫治療藥物的效果。單獨靶向治療或免疫治療的有效率可能只有30%左右,但兩者聯(lián)合起來的有效率往往超過了60%。因此我們看到很多免疫聯(lián)合靶向的治療方案都獲得了1+1>2的效果,采用這種組合方式的臨床研究是非常有前景的。
《腫瘤瞭望》:這次發(fā)表在CCR的這項2期籃子研究,在研究設(shè)計、入組人群、研究結(jié)果、臨床意義等方面有哪些亮點或特征,請您為我們介紹一下。
張海梁教授:這是一項多中心、開放標簽的2期研究,包括晚期腎癌和晚期尿路上皮癌兩個隊列。這次發(fā)表在CCR的論文主要匯報晚期腎癌隊列的結(jié)果。該研究取得了令人振奮的結(jié)果。
首先一個亮點是獲得了非常高的有效率。這項研究在入組患者大部分(65.8%)既往接受過治療的情況下,總體人群的ORR達到了60.5%。一般情況下,晚期腎癌二線及后線治療的有效率比較低,而本研究中二線及后線患者的ORR達到48%,一線治療的ORR則達到了80%以上,這也是目前國內(nèi)外報道的2期試驗中較高的有效率結(jié)果。
另一個亮點是填補了國內(nèi)空白。以前所有涉及到靶向藥物聯(lián)合免疫治療的臨床試驗均來自國外報道,而本研究是一個報道在中國晚期腎癌人群中免疫聯(lián)合抗新生血管靶向治療的研究,填補了國內(nèi)腎癌免疫聯(lián)合靶向治療數(shù)據(jù)的空白。
由于良好的療效數(shù)據(jù),以及填補國內(nèi)空白,所以這項研究的論文能夠發(fā)表在腫瘤學國際知名期刊《臨床癌癥研究》(CCR)上,也說明中國原創(chuàng)研究、中國原創(chuàng)方案受到國際認可。
《腫瘤瞭望》:綜合治療和多學科協(xié)作(MDT)是目前中晚期腎癌越來越強調(diào)的治療策略。請您介紹一下復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科在這方面做了哪些臨床實踐和臨床研究的探索、創(chuàng)新,取得了怎樣的成果。
張海梁教授:復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院是以治療各類腫瘤為主要任務(wù)的臨床治療和研究中心,醫(yī)院目前至少成立了15個瘤種的多學科團隊。以葉定偉院長為專家的泌尿腫瘤團隊已成立15余年,積累了豐富的經(jīng)驗。其中,腎臟腫瘤的多學科診治團隊共有20多名成員,包括5名正教授,7名副教授,以及研究生和專職研究人員等其他相關(guān)人員。團隊十幾年來專注于早期腎癌、中晚期和晚期腎癌的綜合診治,以手術(shù)治療為主,并融合靶向治療、放療、免疫治療、冷凍治療以及介入治療,以期為患者帶來較佳的治療效果。
我們的多學科治療團隊在每周也會進行常規(guī)的線下和線上的多學科診治,已累計完成2200多例的晚期腎癌多學科診治,積累了超過8500例早中期腎癌手術(shù)經(jīng)驗。我們每年進行的早期根治手術(shù)超過900例,接受多學科綜合治療的晚期病人數(shù)超過500例。
在多學科團隊努力下,我們中心的早期腎癌患者5年生存率已經(jīng)超過了93%,而美國較好的癌癥中心MSKCC的則為92.5%;我們中心的整體腎癌患者3年生存率為82.3%,5年總體生存率超過77.1%,這些數(shù)據(jù)在國內(nèi)均位列前列,比國內(nèi)的平均水平高出20%,與美國前列癌癥中心的治療水平不相上下。
此外,我們還開展了眾多臨床試驗,這次報道的法米替尼聯(lián)合卡瑞珠單抗的臨床研究就是我們30多項腎癌臨床試驗中的一項。十幾年來,我們中心入組臨床試驗的患者已超過了500人,這應(yīng)該是目前國內(nèi)較大的單中心人數(shù)。另外我們申請科研課題的資助金額接近3000萬,10年內(nèi)發(fā)表過的SCI論著累計112篇,影響因子累計超過540分,申請過十幾項關(guān)于腎臟腫瘤的專利,這也是我們的一些小小的成就。
在取得豐碩科研成果的同時,葉定偉教授還擔任中國抗癌協(xié)會泌尿男生殖系腫瘤專委會(CACA-GU)主任委員等眾多學術(shù)職務(wù),牽頭成立了中國腫瘤醫(yī)院泌尿腫瘤協(xié)作組(UCOG),目前在全國已有四十多家中心加入UCOG。因此我們的隊伍是非常龐大的,可以開展多中心的臨床試驗,從而更好的為腎癌患者服務(wù)。
張海梁教授
復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科主任醫(yī)師,博士生導師。
長期從事泌尿系統(tǒng)腫瘤的臨床診治與基礎(chǔ)研究工作,尤其擅長腎癌的臨床和基礎(chǔ)研究。近年來在國內(nèi)外學術(shù)期刊發(fā)表SCI期刊論文40余篇,國內(nèi)權(quán)威核心期刊論文20余篇。作為課題負責人主持國家科學自然基金1項,上海市自然基金面上項目2項,科技部重點研發(fā)子課題1項,作為學術(shù)骨干參與上海市科委基礎(chǔ)研究重點項目1項和上海市衛(wèi)生系統(tǒng)重要疾病聯(lián)合攻關(guān)項目1項。以第二完成人獲上海市科技進步一等獎1項,教育部科技進步一等獎1項,中華醫(yī)學科技獎二等獎1項,參與獲得國家科技進步一等獎1項?,F(xiàn)任中國抗癌協(xié)會泌尿微創(chuàng)學組副組長,上海市抗癌協(xié)會理事,《Journal of Clinical Oncology》中文版泌尿分冊編委。
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