非霍奇金淋巴瘤有望迎來創(chuàng)新CD20靶點(diǎn)自體CAR-T療法
近日，CD20靶向自體CAR-T細(xì)胞療法MB-106治療高危B細(xì)胞霍奇金淋巴瘤（B-NHL）和慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL），在一項(xiàng)正在進(jìn)行中的1/2期臨床試驗(yàn)（NCT03277729）的中期數(shù)據(jù)已被選入2021年歐洲血液學(xué)會(huì)（EHA2021）在線會(huì)議的電子海報(bào)展示。
目前，CD19靶向性CAR-T細(xì)胞療法已成為治療復(fù)發(fā)性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）和套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）的標(biāo)準(zhǔn)療法，臨床試驗(yàn)表明對(duì)其他B-NHL也有很高的療效。然而，對(duì)于已批準(zhǔn)的適應(yīng)癥的長(zhǎng)期緩解率約為40%，包括細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）在內(nèi)的毒性仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。
CD20是一種存在于B細(xì)胞表面的經(jīng)過商業(yè)驗(yàn)證的靶點(diǎn)，是治療B-NHL/CLL的有效靶點(diǎn)，未修飾的、放射性標(biāo)記的、雙特異性的抗體已顯示出很高的臨床療效。CD20靶向性CAR-T是一種很有前途的過繼免疫療法，有望有效治療復(fù)發(fā)或難治性B-NHL和CLL。
MB-106是一種全人、第三代、CD20靶向CAR-T細(xì)胞療法，含有4-1BB和CD28共刺激結(jié)構(gòu)域、改良的IgG1間隔區(qū)消除了FcR結(jié)合，目前正由Mustang Bio與美國(guó)弗雷德·哈欽森癌癥研究中心（Fred Hutch）合作開發(fā)。
NCT03277729是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、劑量遞增、1/2期試驗(yàn)，正在評(píng)估MB-106治療復(fù)發(fā)性CD20陽性B細(xì)胞惡性腫瘤的較大耐受劑量，包括但不限于DLBCL、濾泡性淋巴瘤（FL）、MCL、CLL。次要終點(diǎn)包括安全性和毒性，初步的抗腫瘤活性由總緩解率（ORR）和完全緩解率（CR）、無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）來衡量。Fred Hutch打算招募大約30例患者。
在發(fā)布于EHA2021網(wǎng)站上的摘要中，F(xiàn)red Hutch報(bào)道了12名接受重大細(xì)胞制造工藝改良的MB-106治療的患者。在新的制造工藝下治療的12名患者（9例FL、2例MCL、1例CLL）的劑量水平（“DL”）范圍為3.3x10E5至1x10E7 CAR-T細(xì)胞/kg，在所有DLs中觀察到臨床反應(yīng)，沒有劑量限制性毒性。細(xì)胞因子釋放綜合征3例（25%）：1級(jí)2例，2級(jí)1例。只有1例患者需要使用托珠單抗（tocilizumab）和地塞米松（dexamethasone），未觀察到任何級(jí)別的免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）。
12例患者中，總緩解率（ORR）為92%（11/12）、完全緩解率（CR）為58%（7/12）。FL 9例，ORR為89%（8/9）、CR為67%（6/9）。CLL患者在第28天實(shí)現(xiàn)PET陰性CR以及在外周血和骨髓采用流式細(xì)胞術(shù)（10-4）無法檢測(cè)到殘留疾?。╱MRD4）。在接受較高2個(gè)劑量水平的患者中，DL3（3.3x10E6 CAR-T細(xì)胞/kg；n=4）和DL4（1x10E7 CAR-T細(xì)胞/kg；n=1），CR率為100%（5/5）。在中位4個(gè)月的隨訪中，所有7名獲得CR的患者仍處于緩解期。CAR-T細(xì)胞的擴(kuò)增很強(qiáng)勁，血液中CAR+T細(xì)胞的峰值水平為122個(gè)CAR+T細(xì)胞/μl（范圍0.27-2024），相當(dāng)于所有CD3+細(xì)胞的19%（范圍0.15-65%）。數(shù)據(jù)將在EHA2021上公布。
Mustang Bio總裁兼執(zhí)行官M(fèi)anuel Litchman醫(yī)學(xué)博士表示：“我們很高興將在EHA2021上提供正在進(jìn)行的MB-106 1/2期試驗(yàn)的中期數(shù)據(jù)。迄今為止的數(shù)據(jù)表明，與以CD19為靶點(diǎn)的市售CAR-T細(xì)胞療法相比，MB-106在所有劑量水平上都具有非常有利的安全性。我們期待著CD20靶向性CAR-T細(xì)胞治療方案對(duì)復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）和CLL患者的持續(xù)進(jìn)展。”
非霍奇金淋巴瘤（NHL）有多種類型，包括濾泡性淋巴瘤（FL）、套細(xì)胞性淋巴瘤（MCL）、邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）、淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤、小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤等，這些類型合計(jì)約占NHL病例的45%。大多數(shù)類型的NHL采用現(xiàn)有療法是無法治愈的，除了異基因造血干細(xì)胞移植（allo-SCT）外。在美國(guó)，每年新診斷的B細(xì)胞NHL病例超過70000例，每年有19000多例患者死于這類疾病。
CD19是CAR-T治療的熱門靶點(diǎn)，目前已有多款以CD19為靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞療法獲批上市，包括諾華Kymriah和吉利德Yescarta，但這些療法的應(yīng)答率并不是100%。有時(shí)患者癌細(xì)胞上會(huì)失去CD19，使得CD19 CAR-T細(xì)胞療法不再能夠靶向和摧毀癌癥，這通常會(huì)導(dǎo)致復(fù)發(fā)。
CD20是除CD19之外的B細(xì)胞惡性腫瘤的另一個(gè)熱門靶點(diǎn)，該靶點(diǎn)已經(jīng)過商業(yè)化產(chǎn)品驗(yàn)證，目前已有多款基于此靶點(diǎn)成功開發(fā)的抗體藥物上市，包括rituximab、ofatumumab、obinutuzumab等。CD20是一種存在于B淋巴細(xì)胞表面的分子，在B細(xì)胞向漿細(xì)胞分化過程中起著重要作用。
B細(xì)胞惡性腫瘤的有效靶點(diǎn)
在臨床前研究中，以CD20為靶點(diǎn)的CAR-T療法與CD19 CAR-T療法同樣有效。CD20 CAR-T可為那些癌細(xì)胞不表達(dá)CD19并因此無法從CD19 CAR-T療法中獲益的淋巴瘤患者提供一種替代療法。另一種選擇是使用CD20 CAR-T療法作為CD19 CAR-T或其他藥物的聯(lián)合療法，這些藥物可作用于多種癌癥標(biāo)志物，從而全面摧毀腫瘤。
MB-106是一種靶向CD20的自體、嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR T）療法。由Mustang Bio公司的研究合作伙伴Fred Hutch開發(fā)。Mustang Bio公司于2017年獲得特有授權(quán)。MB-106已被優(yōu)化作為一種第三代CAR（來源于一種全人抗體），目前正處于I/II期開放標(biāo)簽、劑量遞增試驗(yàn)，治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者。
除了MB-106之外，Mustang Bio公司還開發(fā)了多種用于血液惡性腫瘤（以CD123、CS1為靶點(diǎn)）和實(shí)體瘤（以IL13Rα2、C134 OV、HER2、PSCA為靶點(diǎn)）的CAR-T療法，以及體外基因療法（以IL2RG為靶點(diǎn)）。
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