多發(fā)性骨髓瘤免疫新療法，抗體藥物偶聯(lián)物、CAR-T療法和雙特異性抗體
多發(fā)性骨髓瘤是一種發(fā)生在漿細(xì)胞的惡性血液腫瘤，發(fā)病率高居血液腫瘤第二位，僅次于淋巴瘤。該病常見于中老年人，高發(fā)年齡為50~70歲。
多發(fā)性骨髓瘤是一種很“聰明”的血液腫瘤，具有很強的異質(zhì)性。在使用一種藥物進(jìn)行一線治療后，骨髓瘤往往就會懂得“繞”開它，即耐藥復(fù)發(fā)。每次卷土重來時，它都會變得更“強大”，但目前的治療還比較被動。研究表明，當(dāng)聯(lián)合使用多種藥物（通常為三種）來治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤時，往往治療有效期更長。不過，即便是經(jīng)過多種聯(lián)合療法，腫瘤還是會進(jìn)展，成為復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤。
隨著對發(fā)病機制研究的日益深入，多發(fā)性骨髓瘤治療手段也越來越多樣化，如自體造血干細(xì)胞移植、蛋白酶體抑制劑（PI）、免疫調(diào)節(jié)劑（IMID）、CD38單抗特異性免疫療法、靶向BCMA的CAR-T細(xì)胞療法等，大大延長了MM患者的生存期。
其中，隨著各種免疫療法的引入，多發(fā)性骨髓瘤（MM）的治療模式迅速發(fā)展。單克隆抗體藥物，包括靶向CD38的達(dá)雷妥尤單抗和靶向SLAMF7的埃羅妥珠單抗（elotuzumab），還有靶向CD38的伊沙妥昔單抗（isatuximab）在新診斷和復(fù)發(fā)MM患者（無論患者是否適合ASCT）中已顯示出顯著的活性。
而且，自單克隆抗體問世以來，研究者開發(fā)了多種新療法。近期，美國梅奧診所Shaji Kumar教授回顧了MM免疫治療新方法，其主要內(nèi)容整理如下：
抗體藥物偶聯(lián)物
抗體藥物偶聯(lián)物的代表藥物為belantamab mafodotin。該藥物是一種靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的單克隆抗體。在既往經(jīng)過多線治療的患者中，包括對蛋白酶體抑制劑（PI）、免疫調(diào)節(jié)劑（IMID）和單克隆抗體（如達(dá)雷妥尤單抗）無效的患者，使用belantamab mafodotin單藥治療的有效率>30%。目前，該藥與標(biāo)準(zhǔn)治療藥物聯(lián)合用于治療一線和復(fù)發(fā)患者的研究正在進(jìn)行中。此外，其他幾種靶向BCMA藥物正在進(jìn)行臨床研究。
CAR-T細(xì)胞治療
CAR-T細(xì)胞治療對多種不同的疾病類型都有效，在MM中，以BCMA為靶點的CAR-T細(xì)胞治療顯示出顯著療效。Idecabtagene vicleucel（bb2121）是首批在MM大型臨床研究中被評估的CAR-T細(xì)胞療法之一，而且其初步結(jié)果顯示出非常高的有效率，即使是在已經(jīng)對現(xiàn)有藥物（如IMID、PI和單克隆抗體）無效的難治性疾病患者中也是如此。在Ⅱ期KarMMa研究中，idecabtagene vicleucel對73%的既往經(jīng)過多線治療、復(fù)發(fā)/難治性MM患者有效；所有測試劑量的平均無進(jìn)展生存期（PFS）為8.8個月，較高測試劑量（450×106CAR-T細(xì)胞）的PFS為12.1個月。此外，獲得CR或嚴(yán)格意義的CR患者的中位緩解持續(xù)時間（DOR）為20.2個月。
此外，靶向BCMA CAR-T細(xì)胞療法JNJ-4528在CARTITUDE-1研究中顯示出顯著療效和深度緩解，包括MRD陰性和持久緩解；靶向BCMA CAR-T細(xì)胞orvacabtagene autoleucel在EVOLVE研究中也表現(xiàn)出了顯著活性和持久的深度緩解。
細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒性是CAR-T細(xì)胞治療的常見不良反應(yīng)，與靶點或腫瘤類型無關(guān)。在臨床研究中，大多數(shù)CRS事件為1級或2級，只有極少數(shù)患者為≥3級，大多數(shù)CRS可以通過托珠單抗（tocilizumab）和其他標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行治療。大多數(shù)神經(jīng)毒性事件可控可管理。
CAR-T細(xì)胞治療的一個缺點是制備時間較長?；颊弑仨毷紫冗M(jìn)行單采收集T細(xì)胞，經(jīng)過3-4周的等待，制備的CAR-T細(xì)胞才能重新輸注。此外，盡管CAR-T細(xì)胞治療對許多患者有效，但有些患者的緩解并不持久，而且許多患者雖然獲得了深度緩解，但仍會復(fù)發(fā)。以上兩個問題也許可以通過將CAR-T細(xì)胞療法引入早期治療來克服。評估CAR-T細(xì)胞用于既往治療≤2線患者以及新診斷高?；颊叩蘑笃谘芯空谶M(jìn)行中。
有研究者試圖通過使用異基因CAR-T細(xì)胞來免除長時間的單采和制備過程。例如，異基因CAR-T細(xì)胞ALLO-715（靶向BCMA）和ALLO-647（靶向CD52）的UNIVERSAL研究的I期數(shù)據(jù)相當(dāng)令人鼓舞。
雙特異性抗體
雙特異性抗體是重要的一類雙靶點藥物，可招募T細(xì)胞接近腫瘤細(xì)胞，起到介導(dǎo)T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。一個雙特異性抗體AMG?402對復(fù)發(fā)/難治性MM有顯著療效。其他幾種雙特異性抗體也已進(jìn)入臨床研究。相關(guān)研究數(shù)據(jù)顯示，CC-93269和teclistamab對既往經(jīng)過多線治療患者有效。
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