“沉默殺手”卵巢癌，有望迎來這些創(chuàng)新療法！
被號(hào)稱“沉默殺手”的卵巢癌，病死率一直位居?jì)D科惡性腫瘤的前列，2021年初，世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2020年全球卵巢癌患者新增人數(shù)達(dá)31萬，死亡人數(shù)也高達(dá)21萬......
卵巢癌的高病死率給醫(yī)學(xué)界帶來了沖擊，但也正因如此，世界各地的研究團(tuán)隊(duì)更鉚足了干勁加快研發(fā)的步伐！近年來，無論是在卵巢癌的藥物研發(fā)上，還是生物標(biāo)志物、新療法、新靶點(diǎn)的探索上，都有了許多不錯(cuò)的進(jìn)展。
一起了解卵巢癌治療領(lǐng)域的研究進(jìn)展吧~
快訊一：鉑耐藥將迎來新希望
化療一直是卵巢癌的有效治療手段之一，但有不少患者會(huì)產(chǎn)生耐藥，從而導(dǎo)致病情進(jìn)展，因此出現(xiàn)鉑耐藥的患者，由于后續(xù)有效治療方案有限，大多有較差的預(yù)后。
8月16號(hào)，黏著斑激酶（FAK）抑制劑IN10018獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的快速通道認(rèn)定，該藥主要適用于鉑耐藥卵巢癌患者。現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)顯示，IN10018聯(lián)合化療在鉑耐藥卵巢癌患者中具有顯著的協(xié)同抗腫瘤效果。
或許患者們對(duì)于“快速通道認(rèn)定”并不理解，其實(shí)就是FDA認(rèn)為IN10018抑制劑具備解決未滿足的臨床需求的潛力，因此FDA將在早期介入指導(dǎo)，讓該藥物在研發(fā)過程中少走彎路，以加快整個(gè)研發(fā)進(jìn)程，讓患者盡快接觸到該藥物。
除了這一喜訊之外，新藥IMGN853在8月2日已獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)進(jìn)行中國(guó)關(guān)鍵性單臂臨床試驗(yàn)。IMGN853是全球一個(gè)針對(duì)葉酸受體陽性卵巢癌的抗體偶聯(lián)藥物，用于治療葉酸受體高表達(dá)的鉑耐藥卵巢癌患者。
IN10018抑制劑的快速通道認(rèn)定和IMGN853臨床試驗(yàn)的獲批，都意味著它們與患者們“見面”的日子指日可待，這些新藥物也有望填補(bǔ)卵巢癌晚期鉑耐藥的治療缺陷。
快訊二：新的生物標(biāo)志物將助醫(yī)生一臂之力
卵巢癌之所以死亡率較高的原因，很大一部分是源于早期臨床癥狀不顯著，且缺乏有效的診斷指標(biāo)。在2021年7月的《Cell》學(xué)術(shù)雜志中有一篇關(guān)于ADP-核糖的研究，該研究發(fā)現(xiàn)了卵巢癌的致命弱點(diǎn)和新的生物標(biāo)志物。
W.Lee Kraus博士認(rèn)為，在探究癌細(xì)胞為什么會(huì)放大基因、提高蛋白質(zhì)水平或上調(diào)關(guān)鍵的細(xì)胞通路的同時(shí)，這些問題也為我們提供了癌癥的致命弱點(diǎn)。若從以上問題入手，將這些變化阻斷，就有殺死癌細(xì)胞或抑制其生長(zhǎng)的可能。
基于Kraus博士的這個(gè)想法，其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，卵巢癌具有獨(dú)特的NMNATs（一種轉(zhuǎn)移酶）表達(dá)模式，與非癌性卵巢組織相比，卵巢癌患者有較高的NMNAT-2水平，而NMNAT-2能夠控制細(xì)胞質(zhì)NAD+的水平，NAD+通過PARP-16來支撐核糖體蛋白的單核ADP-核糖基化（MARylation）過程，從而促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的增殖。
根據(jù)這一機(jī)理，該研究確定了單核ADP-核糖細(xì)胞和NMNAT-2能夠作為卵巢癌的潛在生物標(biāo)志物，而這也可能有助于臨床醫(yī)生判斷患者的反應(yīng)是否良好。Kraus博士也指出，若是有PARP-16抑制劑的出現(xiàn)，將有效阻斷單核ADP-核糖體的作用，進(jìn)而抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖。
雖然目前還沒有正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的PARP-16抑制劑，但一些醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)正針對(duì)PARP-16的特異性進(jìn)行著開發(fā)和探索，相信將會(huì)在不久的將來聽到關(guān)于它的好消息~
快訊三：老藥新用，卵巢癌將迎來新療法？
說起耐藥，除了一些對(duì)鉑類化療產(chǎn)生耐藥性的患者之外，還有部分患者會(huì)對(duì)PARP抑制劑耐藥。6月17日，一篇發(fā)表于《Nature Cancer》學(xué)術(shù)雜志上的論文為PARP抑制劑耐藥患者帶來了喜訊：他們發(fā)現(xiàn)新生霉素對(duì)PARP抑制劑耐藥的卵巢癌細(xì)胞有效。
其實(shí)在早時(shí)，新生霉素是用于治療感染的香豆素類抗生素，但隨著更強(qiáng)而有效的抗感染類藥物的相繼問世，新生霉素逐漸退出了人類疾病治療市場(chǎng)，轉(zhuǎn)向農(nóng)業(yè)和水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)領(lǐng)域發(fā)展。然而近年來，又重新返回到醫(yī)學(xué)界的視野之內(nèi)......
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，新生霉素的作用靶點(diǎn)，是DNA聚合酶θ，而攜帶BRCA1/2突變基因的腫瘤細(xì)胞在生長(zhǎng)和存活過程中恰巧依賴于DNA聚合酶θ。
因此，該研究證明了新生霉素能夠通過抑制DNA聚合酶θ的活性來達(dá)到殺滅腫瘤的效果，并且發(fā)現(xiàn)，攜帶BRCA1/2突變基因的腫瘤細(xì)胞在對(duì)PARP抑制劑耐藥后仍能對(duì)新生霉素敏感。
該結(jié)論雖是在小鼠模型中得到的初步結(jié)果，但研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃于今年開展新生霉素治療卵巢癌的I期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果會(huì)是如何呢？患者們敬請(qǐng)期待~
快訊四：這些新靶點(diǎn)或?qū)⒄嚷殉舶?/span>
在前年的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，卵巢癌化療失敗的原因可能是由于耐藥腫瘤干細(xì)胞缺乏可靶向作用所導(dǎo)致的?；诖耍黄l(fā)布于8月13日的論文，里面提示了腫瘤干細(xì)胞可能是根治卵巢癌的潛在靶點(diǎn)。
該研究表明，卵巢癌干細(xì)胞標(biāo)志物CD133的水平高低，可以起到預(yù)測(cè)患者生存期的作用，而CD133的表達(dá)與卵巢癌的不良預(yù)后及化療耐藥性的增加密切相關(guān)；其余卵巢癌干細(xì)胞標(biāo)志物如CD24、乙醛脫氫酶1、CD44、CD177、上皮細(xì)胞粘附分子，同樣是卵巢癌耐藥治療的重要作用靶點(diǎn)。
近日還有研究發(fā)現(xiàn)，Wnt通路是一條高度保守的信號(hào)傳導(dǎo)通路，當(dāng)它被異常激活時(shí)，則與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系，因此Wnt通路也為卵巢癌的臨床治療提供了新思路。而Wnt通路中也有著潛在的卵巢癌治療新靶點(diǎn)，如DKK1、CGX1321、Wnt974等等。
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