阿爾茨海默癥創(chuàng)新療法，未來1000萬中國(guó)家庭有望受益
電視劇《都挺好》里的“作精父親”蘇大強(qiáng)，患上阿爾茨海默癥后，忘記兒女現(xiàn)在的模樣，唯獨(dú)記住偷偷攢錢為女兒蘇明玉買補(bǔ)習(xí)資料，成為全劇的一大淚點(diǎn)。
阿爾茨海默的病癥表現(xiàn)有記憶障礙、失語、失用、失認(rèn)等方面，是一種無法完全治愈的疾病。在世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《2019年全球健康評(píng)估》中，已經(jīng)位列過去二十年全球十大死因之一。
20世紀(jì)初，阿爾茨海默癥（AD）一次被作為病歷記錄下來。它是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)淀粉樣斑塊的沉積和記憶缺失。
全世界每年至少有460萬新患者被診斷出來。根據(jù)《2015年全球阿爾茨海默癥報(bào)告》顯示：到2050年全球患此癥的人數(shù)，將達(dá)到1.32億人；僅2015年就新增了1000萬例該癥患者，平均每分鐘就有19人罹患此癥。且該病發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，因此目前尚無法找到治愈的方法，病人只能通過藥物治療改善。
在過去的20年里，新的阿爾茨海默病藥物失敗率高達(dá)99.6%，數(shù)百次臨床試驗(yàn)失敗，數(shù)十億美元的投資損失。禮來、阿斯利康、強(qiáng)生、輝瑞、羅氏等制藥巨頭的多個(gè)單抗藥物均在III期臨床慘遭失敗，這為阿爾茨海默氏癥的新藥研發(fā)領(lǐng)域蒙上了厚厚的陰云。
與此同時(shí)，生命科學(xué)領(lǐng)域的研究人員也在積極尋找新型治療方法。
俄羅斯科學(xué)院高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)和神經(jīng)生理學(xué)研究所，神經(jīng)系統(tǒng)功能生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)室的Mikhail Stepanichev結(jié)合前人研究，針對(duì)阿爾茨海默癥與基因編輯治療作用相關(guān)問題進(jìn)行綜述性報(bào)道，他指出：由于神經(jīng)退行性疾病特別是阿爾茨海默癥（AD）在老年人群中普遍存在，目前越來越多的人關(guān)注AD的創(chuàng)新性治療技術(shù)。
基因組編輯是一個(gè)快速發(fā)展的研究領(lǐng)域，在過去十年中取得了重大進(jìn)展。CRISPR-Cas9系統(tǒng)的出現(xiàn)使得基因編輯技術(shù)在大腦中的應(yīng)用變得更加容易，針對(duì)遺傳性阿爾茨海默癥，研究和治療的新方法的開發(fā)將包括基于CRISPR-Cas9基因組編輯的技術(shù)。
近日，由香港科技大學(xué)（HKUST）研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)國(guó)際研究小組開發(fā)了一種新的策略，即利用全腦基因組編輯技術(shù)，可以改善基因改造的AD小鼠模型的阿爾茨海默癥（AD）的病理性癥狀。
該研究表明：利用基因組編輯技術(shù)作為治療由遺傳突變（如家族性阿爾茨海默癥：FAD）引起的疾病的策略具有巨大的潛力，它對(duì)在癥狀出現(xiàn)之前糾正引起疾病的基因突變特別有用，因?yàn)樗男Ч梢猿掷m(xù)一生，因此被認(rèn)為是“一勞永逸”的治療手段。該技術(shù)有望轉(zhuǎn)化為一種新的長(zhǎng)效治療AD患者的方法，研究結(jié)果發(fā)表在Nature Biomedical Engineering雜志上。
研究人員首先針對(duì)淀粉樣前體蛋白基因（APPswe）的雙基因位點(diǎn)突變?cè)O(shè)計(jì)兩條小向?qū)NA：sgRNA-SW1和sgRNA-SW2，并且應(yīng)用HEK-293T細(xì)胞進(jìn)行sgRNA介導(dǎo)的Cas9切割效率驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)sgRNA-SW1介導(dǎo)的基因組編輯能夠更好地破壞APP的β分泌酶切割位點(diǎn)。
設(shè)計(jì)和驗(yàn)證crispr-cas9介導(dǎo)的針對(duì)APPswe等位基因突變的基因組編輯所需的小向?qū)NA片段
研究人員將Cas9 -SW1相關(guān)的腺病毒（AAV）注射到3個(gè)月齡的阿爾茨海默癥模型小鼠-5XFAD轉(zhuǎn)基因小鼠的海馬中，3個(gè)月后，相較于對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組小鼠海馬背側(cè)Aβ水平下降，Aβx?40和Aβx?42兩個(gè)亞型蛋白的水平下降幅度大于60％，且該作用在第6個(gè)月和第9個(gè)月檢測(cè)時(shí)依然可見，表明：Cas9-SW1編輯可持久性地降低5XFAD小鼠的淀粉樣斑塊負(fù)擔(dān)。
海馬內(nèi)AAV注射介導(dǎo)的Cas9-SW1編輯降低了5XFAD小鼠的淀粉樣斑塊負(fù)擔(dān)。
同時(shí)，研究人員還發(fā)現(xiàn)在Aβ水平和沉積降低的同時(shí)，crispr-cas9介導(dǎo)的5XFAD小鼠模型中膠質(zhì)細(xì)胞增生減少，表現(xiàn)為實(shí)驗(yàn)組小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞減少和星形膠質(zhì)細(xì)胞激活減少。
海馬內(nèi)AAV注射介導(dǎo)的Cas9-SW1編輯可減少5XFAD小鼠的膠質(zhì)細(xì)胞增生
研究人員還發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組小鼠的神經(jīng)元功能有所改善。
海馬內(nèi)AAV注射介導(dǎo)的Cas9-SW1編輯可改善5XFAD小鼠的神經(jīng)元功能
研究人員對(duì)AD小鼠進(jìn)行了全腦水平的AAV注射，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組小鼠多個(gè)大腦區(qū)域均可見淀粉樣蛋白沉淀減少現(xiàn)象。
全腦AAV注射介導(dǎo)的Cas9-SW1編輯可改善5XFAD小鼠的多個(gè)腦區(qū)淀粉樣蛋白沉積癥狀
綜上可知：
1.香港科技大學(xué)（HKUST）研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)研發(fā)了一套全新的基因組編輯系統(tǒng)：采用一種新設(shè)計(jì)的基因組編輯載體，不但可透過血腦屏障，更可將優(yōu)化的基因組編輯工具傳送至整個(gè)大腦；
2.并且通過一次無創(chuàng)靜脈給藥實(shí)現(xiàn)高效的全腦基因組編輯，有效地破壞了AD小鼠模型中FAD造成的突變，并改善了整個(gè)大腦的AD病理；
3.更重要的是：在疾病小鼠模型中，淀粉樣蛋白的水平在治療后的6個(gè)月(大約是它們正常壽命的1/3)仍然很低，且該過程中并未發(fā)現(xiàn)副作用發(fā)生，這表明這種單次基因組編輯策略具有持久的作用。
好醫(yī)友指出，該項(xiàng)研究是一個(gè)有效的腦部基因編輯技術(shù)，在治療遺傳性阿爾茨海默癥上效果顯著，意義深遠(yuǎn)。這無疑是廣大遺傳性阿爾茨海默癥患者的福音，希望在不久的將來，此項(xiàng)技術(shù)可以應(yīng)用于臨床，造福人類。
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