NRF2是一種能調(diào)節(jié)細(xì)胞氧化還原和代謝平衡的轉(zhuǎn)錄因子，其在人類疾病發(fā)生過程中扮演著雙重角色，眾所周知，典型的間歇性NRF2的激活能保護(hù)機(jī)體抵御糖尿病所誘導(dǎo)的組織損傷，但對(duì)于糖尿病中長(zhǎng)期的非典型NRF2的激活所產(chǎn)生的效應(yīng)，研究人員卻知之甚少。近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Molecular Metabolism上題為“Non-canonical NRF2 activation promotes a pro-diabetic shift in hepatic glucose metabolism”的研究報(bào)告中，來自亞利桑那大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究識(shí)別出了一種新型的生物學(xué)機(jī)制或能將長(zhǎng)期暴露于砷與諸如癌癥和2型糖尿病等疾病之間聯(lián)系起來，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)或能幫助產(chǎn)生開發(fā)新型藥物的潛在靶點(diǎn)。
據(jù)美國(guó)CDC數(shù)據(jù)顯示，有超過3400萬美國(guó)人都患有糖尿病，其中大約90%-95%的患者都患有2型糖尿病，一種主要的風(fēng)險(xiǎn)因素就是環(huán)境毒物的暴露，尤其是慢性砷暴露，如今其已經(jīng)被證明會(huì)影響機(jī)體胰島素的產(chǎn)生和敏感性、血糖水平、脂質(zhì)特性，這些都是糖尿病開端和進(jìn)展的常見特征。
由于砷是一種在土壤中存在的天然金屬化合物，如今其成為了全球飲用水中重要的污染物之一，尤其是當(dāng)攝入的砷達(dá)到不安全的水平時(shí)，砷幾乎存在于亞利桑那州的所有地下水水源中，尤其是在農(nóng)村地區(qū)，再加上職業(yè)性接觸，比如采礦等；全球目前有超過1.6億人都暴露于砷污染之中。
這篇研究報(bào)告中，研究人員通過研究解開了慢性砷暴露導(dǎo)致胰島素抵抗和葡萄糖不耐受（糖尿病進(jìn)展的兩種關(guān)鍵特征）的一種新型生物學(xué)機(jī)制。研究人員分析了砷暴露對(duì)機(jī)體核因子-紅細(xì)胞2相關(guān)因子（NRF2）激活的影響效應(yīng)，NRF2是特殊蛋白，其在維持機(jī)體細(xì)胞平衡中發(fā)揮著重要作用，尤其是在氧化壓力狀況下，即當(dāng)體內(nèi)的游離氧自由基和抗氧化劑不平衡時(shí)。
諸如煙草煙霧、輻射、高糖高脂肪飲食、酒精和環(huán)境毒素等所引發(fā)的長(zhǎng)期機(jī)體氧化性壓力或會(huì)導(dǎo)致人類一系列慢性疾病的發(fā)生，包括癌癥、糖尿病和神經(jīng)變性疾病。NRF2是機(jī)體抵御氧化性壓力的主要調(diào)節(jié)子，當(dāng)機(jī)體進(jìn)入氧化性壓力狀態(tài)時(shí)，NRF2就會(huì)被激活，此時(shí)細(xì)胞保護(hù)性的過程就會(huì)開始，而當(dāng)細(xì)胞平衡狀態(tài)被恢復(fù)時(shí)，NRF2的水平就會(huì)恢復(fù)正常狀態(tài)。
NRF2糖尿病發(fā)生的非典型模型
圖片來源：Pengfei Liu，et al. Molecular Metabolism (2021). DOI:10.1016/j.molmet.2021.101243
研究者Zhang及其同事發(fā)現(xiàn)，砷的暴露會(huì)導(dǎo)致NRF2的激活延長(zhǎng)以及失控，此前這被認(rèn)為是癌癥進(jìn)展以及患者對(duì)抗癌療法耐受的主要驅(qū)動(dòng)因素。而本文研究中，研究者發(fā)現(xiàn)，砷的暴露會(huì)導(dǎo)致機(jī)體葡萄糖不耐受以及胰島素敏感性的下降；尤其是，慢性砷暴露所導(dǎo)致的NRF2激活的延長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致控制氨基酸、脂肪酸、碳水化合物、脂質(zhì)和藥物代謝的通路發(fā)生轉(zhuǎn)變。
本文研究結(jié)果表明，應(yīng)對(duì)砷暴露所導(dǎo)致的長(zhǎng)時(shí)間NRF2激活會(huì)增加肝臟中葡萄糖的產(chǎn)生并將葡萄糖釋放到血液中，這或許就代表了系統(tǒng)性血糖變化的一個(gè)關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素；研究者希望本文研究能作為后期研究毒物所驅(qū)動(dòng)的糖尿病發(fā)生的基礎(chǔ)，他們的目標(biāo)就是開發(fā)出有效的預(yù)防或干預(yù)性措施來治療暴露于砷的人群。綜上，本文研究結(jié)果表明，NRF2和p62或許對(duì)于砷所介導(dǎo)的機(jī)體胰島素抵抗和葡萄糖不耐受必不可少，從而就解釋了長(zhǎng)時(shí)間NRF2激活在砷所致糖尿病發(fā)病過程中的一種促糖尿病角色。
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