癌變的細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生在健康細(xì)胞中看不到的突變蛋白質(zhì)。這些癌性蛋白質(zhì)，也被稱(chēng)為新抗原，可以警醒身體的免疫系統(tǒng)。隨后，識(shí)別這些新抗原的 T 細(xì)胞開(kāi)始?xì)┘?xì)胞。，腫瘤會(huì)產(chǎn)生一種免疫抑制環(huán)境使 T 細(xì)胞失活，也就是所謂的“T 細(xì)胞耗竭”現(xiàn)象，從而幫助腫瘤不受抑制地生長(zhǎng)。
新抗原可以驅(qū)動(dòng)有效的抗腫瘤 T 細(xì)胞反應(yīng)。在過(guò)去十多年里，科學(xué)家們一直在探索通過(guò)疫苗接種來(lái)幫助對(duì)抗癌癥，這些實(shí)驗(yàn)性疫苗旨在通過(guò)注射在腫瘤中發(fā)現(xiàn)的癌性蛋白質(zhì)片段來(lái)刺激人體自身免疫系統(tǒng)以摧毀腫瘤。然而，在大多數(shù)癌癥中，T 細(xì)胞對(duì)新抗原的反應(yīng)性受到明顯限制，目前這些癌癥疫苗也沒(méi)有獲批上市。
2021年9月16日，麻省理工學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)際前列學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Antigen dominance hierarchies shape TCF1+ progenitor CD8 T cell phenotypes in tumors 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，針對(duì)某些腫瘤新抗原進(jìn)行疫苗接種可以增強(qiáng)整體 T 細(xì)胞反應(yīng)并有助于縮小小鼠體內(nèi)腫瘤，這項(xiàng)研究有助于確定癌癥疫苗中應(yīng)當(dāng)包含哪些蛋白質(zhì)，針對(duì)研究中發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)進(jìn)行疫苗接種，可以幫助喚醒靶向這些蛋白質(zhì)的休眠 T 細(xì)胞群，從而加強(qiáng)整體免疫反應(yīng)。研究團(tuán)隊(duì)先前構(gòu)建了KRAS/p53驅(qū)動(dòng)（KP）的原位肺腺癌小鼠模型，以表達(dá)腫瘤特異性新抗原。來(lái)自SIIN和SIY兩種模型的 CD8 T 細(xì)胞新抗原以與熒光素酶融合的形式在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，也被稱(chēng)為L(zhǎng)ucOS。在LucOS模型中，SIIN和SIY同時(shí)表達(dá)，為研究不同新抗原特異性CD8 T細(xì)胞在抗腫瘤反應(yīng)中的相互作用提供了一個(gè)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀?/span>
首先，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)KP-LucOS小鼠肺腫瘤中的SIIN-和SIY-特異性CD8 T細(xì)胞進(jìn)行了縱向表征。在反應(yīng)高峰時(shí)，與SIY相比，SIIN可顯著促進(jìn)CD8 T細(xì)胞的擴(kuò)增。此后SIIN反應(yīng)急劇收縮，而SIY反應(yīng)隨著時(shí)間的推移持續(xù)發(fā)展，導(dǎo)致SIIN和SIY特異性細(xì)胞數(shù)量趨等。隨著時(shí)間的推移，這兩個(gè)群體越來(lái)越多地表現(xiàn)出功能障礙的特征，但是SIY特異性細(xì)胞表現(xiàn)出較慢的功能障礙動(dòng)力學(xué)。
為了深入研究SIIN-和SIY-特異性CD8 T細(xì)胞之間的表型差異，研究團(tuán)隊(duì)在反應(yīng)高峰時(shí)進(jìn)行了單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）和配對(duì)T細(xì)胞受體（TCR）測(cè)序。結(jié)果顯示，SIIN特異性細(xì)胞因“效應(yīng)器”和“耗盡”T細(xì)胞特征而富集，而SIY特異性細(xì)胞因分化程度較低的“幼稚”和“記憶前體”狀態(tài)（具有TCF1+祖細(xì)胞特征）而富集。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，抗原優(yōu)勢(shì)層次可以在腫瘤中形成，這會(huì)顯著影響對(duì)亞優(yōu)勢(shì)抗原作出反應(yīng)的細(xì)胞表型。與 SIIN 的競(jìng)爭(zhēng)促進(jìn)了SIY 特異性細(xì)胞之間的 TCF1 +祖細(xì)胞表型，并阻礙了向效應(yīng)細(xì)胞和衰竭細(xì)胞狀態(tài)的分化。ICB治療腫瘤小鼠的實(shí)驗(yàn)中，SIY 群體反應(yīng)更差，原因在于亞優(yōu)勢(shì) CD8 T 細(xì)胞反應(yīng)富含 一種從未被描述過(guò)的CCR6 + TCF1 +祖細(xì)胞亞群，這種亞群代表了功能降低的非常規(guī) TCF1 +群體。
當(dāng)研究團(tuán)隊(duì)給患有肺部腫瘤的小鼠接種 SIIN 或 SIY 疫苗后，發(fā)現(xiàn)腫瘤平均縮小了 27%。接種疫苗后，CD8 T 細(xì)胞增殖和細(xì)胞毒性增加，持續(xù)為反應(yīng)補(bǔ)充燃料，而CCR6+的群體顯著被抑制，從而達(dá)到了長(zhǎng)期控制腫瘤的效用，表明試圖識(shí)別這些被抑制的反應(yīng)并專(zhuān)門(mén)針對(duì)它們可能會(huì)改善患者對(duì)疫苗療法的反應(yīng)。
總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)工作發(fā)現(xiàn)了一個(gè)以前未被描述的祖細(xì)胞亞群，這是一群抗原亞優(yōu)勢(shì)群體，與功能受損和對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷的不良反應(yīng)相關(guān)。疫苗接種消除了該亞群并極大地增強(qiáng)了T細(xì)胞群體對(duì)腫瘤的攻擊能力，突出了一種以較好方式進(jìn)行針對(duì)腫瘤的亞新抗原反應(yīng)的策略。
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