肝癌一線治療新突破！PD-L1+CTLA4vs索拉非尼III期研究成功
10月15日，阿斯利康宣布Imfinzi + tremelimumab一線治療晚期肝細(xì)胞患者的III期HIMALAYA研究中達(dá)到了OS主要終點(diǎn)，獲得了高質(zhì)量的陽性結(jié)果。這是“雙免疫療法”作為一線療法在III期研究中證明可以改善一些治療選擇有限、長期生存結(jié)局不佳的不可手術(shù)晚期肝癌患者的總生存期。
HIMALAYA研究采用隨機(jī)、開放標(biāo)簽設(shè)計，在16個國家的190個中心入組了1324例不可手術(shù)的晚期肝細(xì)胞癌患者，這些患者之前均未接受過系統(tǒng)治療，并且也不適合接受局部療法?；颊唠S機(jī)分組，分別接受Imfinzi單藥治療、STRIDE療法（在Imfinzi 1500mg每4周1次常規(guī)治療基礎(chǔ)上添加使用一劑tremelimumab 300mg）和索拉非尼。研究的主要終點(diǎn)是STRIDE療法 vs 索拉非尼的OS，關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括Imfinzi vs 索拉非尼的OS，STRIDE療法組和Imfinzi 組的ORR和PFS。
結(jié)果顯示，STRIDE療法（Single Tremelimumab Regular Interval Durvalumab）相比單獨(dú)使用索拉非尼，可以使患者的總生存期（OS）實(shí)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義上的顯著改善，同時也顯示出了較好的安全性，并不會增加嚴(yán)重肝毒性風(fēng)險。此外，在HIMALAYA研究中，Imfinzi 單藥相比索拉非尼在OS終點(diǎn)上實(shí)現(xiàn)非劣效，并且有趨勢表明Imfinzi 有更好的耐受性。
HIMALAYA研究是第一項(xiàng)在免疫檢查點(diǎn)抑制劑基礎(chǔ)上添加使用一個預(yù)定高劑量CTLA4抗體的III期試驗(yàn)。這種方案旨在強(qiáng)化激活患者的免疫系統(tǒng)對抗肝癌細(xì)胞，在盡可能減少不良反應(yīng)的前提下延長患者生存期。該研究的詳細(xì)結(jié)果將在不久后召開的醫(yī)學(xué)會議上公布。
肝癌是全球第6大常見癌癥類型，第3大癌癥死亡原因，每年確診病例大約90萬。肝細(xì)胞癌是肝癌的主要類型，大約75%的原發(fā)性肝癌病例都是肝細(xì)胞癌。超過一般的肝癌患者在首次出現(xiàn)癥狀被確診時已經(jīng)處于晚期，5年生存率只有7%左右。肝臟腫瘤具有獨(dú)特的免疫環(huán)境，開發(fā)能夠增強(qiáng)免疫系統(tǒng)殺傷力的免疫新療法已經(jīng)被視為治療肝癌比較可行的策略。
PD-1（程序性死亡受體1）和CTLA4（細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4）是人們在T細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)有表達(dá)的兩個重要免疫檢查點(diǎn)蛋白，對T細(xì)胞的活性都起到“剎車抑制”作用。腫瘤細(xì)胞會表達(dá)PD-1和CTLA4的配體，從而抑制T細(xì)胞的免疫殺傷作用。由此，科學(xué)家開發(fā)了相應(yīng)的PD-1/PD-L1抗體和CTLA4抗體的單用或聯(lián)合療法來治療包括肝癌在內(nèi)的各種腫瘤。
從機(jī)制上看，在T細(xì)胞激活階段，PD-L1單抗通過阻斷PD-L1與B7-1的結(jié)合，可以增強(qiáng)T細(xì)胞的啟動和活化，CTLA4單抗可以解除抑制T細(xì)胞活化的信號，維持T細(xì)胞的激活狀態(tài)。在效應(yīng)階段，PD-L1單抗通過阻斷PD-L1與PD-1的結(jié)合，可以激活被抑制劑的T細(xì)胞，CTLA-4單抗則可解除腫瘤微環(huán)境中Treg細(xì)胞（調(diào)節(jié)性T細(xì)胞）的免疫抑制狀態(tài)，使復(fù)活的效應(yīng)T細(xì)胞迅速殺傷腫瘤細(xì)胞。
CTLA4單藥使用的療效不如PD-1或者PD-L1抗體，但是CTLA-4抗體具有致敏性和長效性兩大特質(zhì)，一方面能夠改變機(jī)體免疫應(yīng)答狀態(tài)，提高PD-L1抗體等其他藥物的療效，一方面是對免疫系統(tǒng)的激活能力強(qiáng)大而持久，因此成為PD-1/PD-L1藥物的優(yōu)選“搭檔”。
肝癌的免疫治療近幾年取得了不小的突破，包括羅氏的Tecentriq+Avastin（PD-L1+VEGF，T+A）組合成為十年多來一個相比標(biāo)準(zhǔn)療法索拉非尼顯著改善生存期的一線療法。但是免疫療法近來在肝癌上似乎也略有陷入低潮，因?yàn)樵缂铀佾@批肝癌適應(yīng)癥的K藥、O藥在確證性III期研究中陸續(xù)失敗。FDA專家咨詢會在今年4月下旬專門討論是否撤回Keytruda和Opdivo單藥二線治療肝細(xì)胞癌的適應(yīng)癥。這兩項(xiàng)適應(yīng)癥均是以加速批準(zhǔn)方式贏得了上市資格。目前，O藥已經(jīng)撤回單藥二線治療肝癌的適應(yīng)癥，K藥的前景尚不可知。
目前針對肝癌開發(fā)的免疫療法除了PD-(L)1單藥、PD-(L)1+VEGF，PD-(L)1+化療等主流方案之外，比較有特色的就是BMS的O+Y這一免疫雙星組合。這對PD-1+CTLA4的組合是在2020年3月憑借CheckMate 040研究被FDA批準(zhǔn)用于肝細(xì)胞癌的二線治療。如今阿斯利康的PD-L1+CTLA4"雙免疫”組合在肝癌一線治療的臨床試驗(yàn)中取得了突破，如果能獲得FDA批準(zhǔn)，也是給肝癌的臨床治療帶來新的治療選擇。
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