眾所周知，CAR-T細(xì)胞療法對于血液癌可謂是一種重磅殺傷武器，但是卻在實(shí)體瘤領(lǐng)域并未顯現(xiàn)巨大威力，其原因之一便是缺乏腫瘤特異性靶點(diǎn)。
不過，針對實(shí)體瘤的CAR-T療法正在一步一步實(shí)現(xiàn)突破，近日，美國費(fèi)城兒童醫(yī)院的研究人員開發(fā)了一種新型癌癥療法，他們以神經(jīng)母細(xì)胞瘤為研究對象，識別出了存在于腫瘤細(xì)胞表面的肽，并且可以用“以肽為中心”的嵌合抗原受體（“peptide-centric” chimeric antigen receptors，PC-CAR）進(jìn)行靶向，這種新型的CAR-T細(xì)胞能夠刺激免疫反應(yīng)，并在小鼠體內(nèi)進(jìn)行測試后，顯示出了腫瘤完全消退的治療效果。該研究以“Cross-HLA targeting of intracellular oncoproteins withpeptide-centric CARs”為題目發(fā)表在了期刊《Nature》上。
在實(shí)體瘤癌癥中，大多數(shù)負(fù)責(zé)腫瘤生長和存活的蛋白質(zhì)位于腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞核，而不是在細(xì)胞表面。如果在細(xì)胞表面，它們通?？梢员籆AR-T細(xì)胞直接識別與殺傷。不過，這些蛋白質(zhì)的片段也有可能通過主要組織相容性復(fù)合體 (MHC) 上的肽呈遞到腫瘤細(xì)胞表面，如果這些肽是突變肽，它們將會被免疫系統(tǒng)識別為異體組織并被殺死，這便是研究人員開發(fā)PC-CAR療法來治療實(shí)體瘤的初衷之一。
神經(jīng)母細(xì)胞瘤是一種具有侵襲性的兒科癌癥，它是由促進(jìn)不受控制的腫瘤生長的基因表達(dá)修飾所驅(qū)動(dòng)的。目前，神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者在接受化療、手術(shù)和放療后，經(jīng)常會因耐藥問題而導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。這種腫瘤的突變負(fù)荷和MHC蛋白表達(dá)較低，使得免疫療法難以靶向，因此便成為了解決阻礙癌癥免疫療法廣泛發(fā)展問題的理想模型。
在此次研究中，研究人員假設(shè)神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞表面的一些肽來自對腫瘤生長和存活必不可少的蛋白質(zhì)，并可以用合成的CAR進(jìn)行靶向，這些PC-CAR T細(xì)胞將能夠直接靶向和殺死腫瘤細(xì)胞。這一新療法的挑戰(zhàn)在于，如何將腫瘤特異性肽與其他外觀相似的肽或存在于正常組織中的肽區(qū)分開來，以避免交叉反應(yīng)和致命毒性。
腫瘤-抗原發(fā)現(xiàn)過程以及CAR-工程操作流程
首先，研究人員進(jìn)行了腫瘤特異性抗原的鑒定，他們從神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞上剝離了MHC分子，并確定存在哪些肽以及豐度如何。為了清除任何可能與正常組織有交叉反應(yīng)的潛在抗原，研究人員根據(jù)正常組織上的MHC肽數(shù)據(jù)庫過濾了剩余的肽，去除了在正常組織中具有親本基因的肽。使用這種多組學(xué)方法，研究人員確定了一種未突變的神經(jīng)母細(xì)胞瘤肽，它源自PHOX2B，是 一種神經(jīng)母細(xì)胞瘤依賴性基因和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。
在確定了可靶向的抗原PHOX2B后，研究人員便開始進(jìn)行PC-CAR的開發(fā)，并對其療效進(jìn)行了試驗(yàn)與檢測。結(jié)果表明，PC-CAR T細(xì)胞可識別不同HLA（人類HMC）類型的腫瘤特異性肽，這意味著該治療可應(yīng)用于不同遺傳譜系的患者。
PHOX2B 特異性 PC-CAR T 細(xì)胞在體外和體內(nèi)誘導(dǎo)有效的腫瘤殺傷并打破常規(guī)的 HLA 限制
隨后，研究團(tuán)隊(duì)在小鼠體內(nèi)中測試了PC-CAR療法，結(jié)果顯示該療法誘導(dǎo)了腫瘤中MHC的大量上調(diào)，同時(shí)，用于治療的小鼠在使用該療法一周后，神經(jīng)母細(xì)胞瘤腫瘤完全消退，這表明，這一療法可以在低抗原密度下激活T細(xì)胞以啟動(dòng)前饋級聯(lián)反應(yīng)，從而增加 MHC 和抗原呈遞，顯示出強(qiáng)大療效。
研究人員表示：“我們對這項(xiàng)研究感到興奮，因?yàn)樗屛覀儸F(xiàn)在能夠追蹤過去被認(rèn)為是‘無法成藥’的重要癌癥驅(qū)動(dòng)因素。我們認(rèn)為PC-CARS有極大潛力擴(kuò)大免疫療法的范圍，并顯著擴(kuò)大符合條件的患者群體，”此次的研究可謂是CAR-T療法在實(shí)體瘤領(lǐng)域的重大突破，也讓我們期待更多的科研進(jìn)展，以惠及更多患者。
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