肝移植后的肝癌患者，還能進(jìn)行免疫治療嗎？
21 世紀(jì)腫瘤治療領(lǐng)域中具有前景也是重要的成果是什么？腫瘤免疫療法必須稱得上是其中之一，近年來以腫瘤免疫治療實體腫瘤出現(xiàn)可喜進(jìn)展，以免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療在中晚期肝癌治療中取得顯著療效。
目前治療各種終末期肝病的有效手段包括哪些？被醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的是肝移植術(shù)。隨著肝移植外科學(xué)技術(shù)、圍手術(shù)期管理和術(shù)后隨訪及治療的發(fā)展，肝移植受者術(shù)后長期生存率已得到顯著的提高。根據(jù)美國器官獲取和移植網(wǎng)絡(luò)與移植受者科學(xué)登記系統(tǒng)2016年公布的數(shù)據(jù)顯示，肝移植術(shù)后移植物的5年存活率為70%。中國肝移植數(shù)據(jù)顯示，2015年以來良性終末期肝病肝移植受者術(shù)后3年的累積生存率高達(dá)88.9%。
那么當(dāng)免疫檢查點抑制劑碰上肝移植術(shù)，會不會產(chǎn)生什么不一樣的火花呢？
一、肝癌治療中的“水火不相容”
為了解釋這一點，科普君認(rèn)為還得需要從藥理機(jī)制入手。
1、免疫檢查點抑制劑抗腫瘤機(jī)制
免疫檢查點就好像是一個關(guān)卡，告訴免疫系統(tǒng)是“該繼續(xù)殺”，還是“下班休息”。腫瘤細(xì)胞正是利用了免疫檢查點的指揮功能，讓機(jī)體的免疫系統(tǒng)一直處于“下班休息”的狀態(tài)，從而腫瘤細(xì)胞能夠在患者體內(nèi)為所欲為。
免疫檢查點抑制劑正是通過抑制腫瘤細(xì)胞發(fā)出的“下班休息”的信號，恢復(fù)免疫系統(tǒng)的正常工作，進(jìn)而對腫瘤細(xì)胞發(fā)動進(jìn)攻。比如說現(xiàn)在很火的CTLA-4和PD-1抑制劑，就是屬于免疫檢查點抑制劑。
簡而言之，免疫檢查點抑制劑就是通過加強(qiáng)患者自身的免疫系統(tǒng)工作能力，進(jìn)而增加對非正常細(xì)胞的攻擊力，從而達(dá)到抗腫瘤的作用。
二、肝移植術(shù)抗腫瘤機(jī)制
肝移植術(shù)抗腫瘤的原理就十分簡單明了，它的主要思想就是將不好的、已經(jīng)被腫瘤細(xì)胞傷害的遍體鱗傷的肝換掉，換成一個功能良好且不被機(jī)體所排斥的肝臟。
肝移植術(shù)適用范圍非常廣泛?；\統(tǒng)地講，一切用傳統(tǒng)內(nèi)、外科方法不能治愈，預(yù)計近期內(nèi)無法避免死亡，生活質(zhì)量極差，又沒有肝移植禁忌證的肝病患者，均可成為接受肝移植的對象。因此肝移植是終末期肝病的較佳治療手段，的確是“救命”的手術(shù)！
但肝移植術(shù)有一個非常需要重視的問題，就是人體免疫系統(tǒng)對新置入肝臟的排斥反應(yīng)。由于被移植進(jìn)來的肝臟基本都是來自于其它人，這個肝臟并不是患者自身的器官。而且，免疫系統(tǒng)的主要作用之一就是攻擊非自身物體，并將它清掃出體內(nèi)。
簡而言之，免疫系統(tǒng)工作能力過強(qiáng)會極大降低肝移植術(shù)的療效，因此對于肝移植術(shù)的患者，降低自身免疫能力是對該患者的保護(hù)措施。
綜上所述，免疫檢查點抑制劑和肝癌肝移植術(shù)似乎處于“水火不相容”的狀況。那么，對于那些一開始服用了免疫檢查點抑制劑并接下來需要做肝癌肝移植術(shù)的患者來說，以及肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)必須使用免疫檢查點抑制劑的患者來說，如何權(quán)衡兩者顯得特別的重要。
02、肝移植患者還能使用免疫治療嗎？
既然免疫檢查點抑制劑和肝癌肝移植術(shù)之間相互制約對方，那么這兩種治療方法的結(jié)合能否使患者受益呢？
雖然，目前有不少臨床研究提示，術(shù)前使用免疫檢查點抑制劑的肝癌患者，移植后出現(xiàn)了相應(yīng)的排斥反應(yīng)。但有研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前使用免疫檢查點抑制劑與肝移植術(shù)后發(fā)生排斥反應(yīng)率與正常肝癌肝移植沒有差異。
因此，在充分權(quán)衡肝移植患者療效與排異反應(yīng)后，可以使用免疫治療。
三、肝癌肝移植與免疫治療的策略
在使用免疫檢查點抑制劑提高肝癌肝移植患者術(shù)前、術(shù)后的抗腫瘤療效，同時盡可能保存移植肝功能對于臨床醫(yī)療工作者來說是一個嚴(yán)峻課題。目前可采用的手段有以下幾點：
1、監(jiān)測PD-L1水平
PD-L1在移植物中表達(dá)水平不僅可以預(yù)測PD-1/PD-L1抑制劑腫瘤治療應(yīng)答率，也可預(yù)測排斥反應(yīng)發(fā)生率。
分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)人體對移植肝發(fā)生排斥反應(yīng)時，PD-L1的表達(dá)呈陽性，而沒有對移植肝發(fā)生排斥反應(yīng)的受者活檢均顯示PD-L1陰性，提示肝移植受者進(jìn)行免疫檢查點抑制劑治療前應(yīng)將PD-L1檢測結(jié)果納入考慮范圍。
當(dāng)肝移植患者PD-L1表達(dá)為陰性時，接受PD-1治療或許是安全的；如果PD-L1陽性，則可考慮使用CTLA-4抑制劑進(jìn)行治療。
2、選擇合適的免疫檢查點抑制劑使用時機(jī)
盡管目前臨床數(shù)據(jù)并沒有提示從停用免疫檢查點抑制劑到進(jìn)行肝癌肝移植術(shù)間隔時間的長短與術(shù)后排斥反應(yīng)的關(guān)系。但為了避免發(fā)生排斥反應(yīng)，專家建議在可能情況下，較好在停用免疫檢查點抑制劑6-8周以上再行肝癌肝移植術(shù)。
現(xiàn)有文獻(xiàn)支持肝移植與免疫檢查點抑制劑治療的間隔時間越長，排斥反應(yīng)的發(fā)生率可能越低，該間隔時間可通過合理使用免疫檢查點抑制劑和免疫抑制劑而延長。
考慮肝移植的肝癌患者，可以采用其他一線治療措施控制病情，如果有效暫時避免免疫檢查點抑制劑，移植后復(fù)發(fā)患者也可采用手術(shù)、局部治療等推遲免疫檢查點抑制劑的應(yīng)用。一般來說有移植意愿患者病灶穩(wěn)定情況下，可停用免疫檢查點抑制劑制劑。
3、設(shè)計較佳移植后抗排斥方案
國外有研究人員報道，在腎移植患者中使用免疫檢查點抑制劑制劑出現(xiàn)高達(dá)45%的排斥反應(yīng)，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)這些出現(xiàn)排斥反應(yīng)的患者免疫抑制方案均是使用了單一類固醇激素，這提示在抗排斥方案可能需要聯(lián)合多種抑制藥物。
同樣也有研究人員報道沒有發(fā)生排斥反應(yīng)的患者多是應(yīng)用了2種或3種抗排斥方案。所以多種抗排斥方案是預(yù)防排斥反應(yīng)的重要策略。
4、結(jié)合多學(xué)科綜合治療
肝癌的治療涉及到多個學(xué)科，關(guān)于免疫檢查點抑制劑使用指征和時機(jī)，應(yīng)建立在多學(xué)科會診（MDT）制度下。但因為人類等實驗倫理問題沒有前瞻性隨機(jī)對照實驗來證明這些患者中不使用免疫檢查點抑制劑是否有更好療效。
對于肝移植患者術(shù)前以及術(shù)后是否應(yīng)該使用免疫檢查點抑制劑則需要在多學(xué)科團(tuán)隊合作制度下，選擇治療較佳治療措施，包括制劑種類、療程大小以及是否聯(lián)合治療等等，從而實現(xiàn)更為高效的治療。
四、結(jié)語
綜上所述，在肝癌肝移植患者同時使用免疫抑制劑（器官移植需服用的藥物）和免疫檢查點抑制劑（如PD-1/PD-L1/CLTA-4），可能會在控制腫瘤的同時導(dǎo)致嚴(yán)重的排斥反應(yīng)，如何權(quán)衡兩者顯得尤為重要。
移植前監(jiān)測PD-L1水平，盡量延長移植與使用IC制劑間隔時間，以及多種抗排斥藥物聯(lián)合應(yīng)用都可以減少急性不良反應(yīng)的發(fā)生率。另外需要在多學(xué)科會診制度下制定在免疫檢查點抑制劑使用時機(jī)和指征，這能為該類患者提供較佳的治療效果，更好的使患者收益。
與此同時，醫(yī)學(xué)科研人員還需不斷擴(kuò)大臨床研究，科普君相信，在不遠(yuǎn)的將來，隨著藥物的開發(fā)以及器官移植技術(shù)的成熟，免疫檢查點抑制劑在肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移治療中的應(yīng)用將會越來越廣泛且高效，在較有效治療和較有前景治療的結(jié)合之下，定會為廣大醫(yī)患群體帶來無限的希望！
聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息，如作者信息標(biāo)記有誤，或侵犯您的版權(quán)，請聯(lián)系我們，我們將在及時修改或刪除內(nèi)容，聯(lián)系郵箱：marketing@360worldcare.com
