新冠口服特效藥似乎讓人們看到了結(jié)束疫情的希望。
面對(duì)反復(fù)來襲的新冠疫情，接種疫苗已逐漸成為世界各國(guó)的共識(shí)。近日，各家藥企相繼宣布第三季度財(cái)報(bào)，按銷售額排榜，新冠疫苗及相關(guān)治療藥物多款進(jìn)入前10榜單。輝瑞（BioNtech）的BNT162b2前三季度銷售額為242.77億美元，預(yù)計(jì)全年銷售額為360億美元；莫德納（Moderna）的mRNA-1273前三季度銷售額107億美元，預(yù)計(jì)全年150~180億美元；再生元的中和抗體REGN-CoV前三季度銷售額47億美元，預(yù)計(jì)全年銷售額70億美元。
而就在本月（2021年11月）的4日和5日，默沙東和輝瑞先后公布了各自新冠口服特效藥的治療效果數(shù)據(jù)，并都因此獲得股價(jià)飆升，默沙東股價(jià)在消息公布后當(dāng)日上漲2.1%，輝瑞則于次日股價(jià)上漲10.86%，數(shù)據(jù)在一定程度上反映出資本市場(chǎng)對(duì)新冠口服特效藥的看好，疫情或?qū)⒂瓉斫K結(jié)？
防疫和接種疫苗仍是重中之重
實(shí)際情況并非如此樂觀。
目前，在預(yù)防感染和降低重癥及死亡率方面，疫苗的作用仍然不可取代。特別是在部分國(guó)家和地區(qū)，人群的普遍接種尚未完成，疫情防護(hù)措施和民眾認(rèn)知也有待提升，疫情仍有進(jìn)一步蔓延的趨勢(shì)。
新冠口服特效藥（Molnupiravir與Paxlovid），對(duì)于部分確診患者能夠起到很好的治療效果，如降低住院率和死亡風(fēng)險(xiǎn)，但其尚不能完全代替疫苗接種。正如很多專家所言：口服特效藥與預(yù)防性疫苗完全不沖突，實(shí)際上，打了疫苗再常備口服藥預(yù)防是保險(xiǎn)的。
我們不能完全寄希望于口服特效藥來終結(jié)疫情。但口服特效藥的出現(xiàn)，大大地豐富了我們對(duì)抗新冠病毒的武器庫(kù)。接下來本文將對(duì)新冠病毒的感染機(jī)制及潛在成藥靶點(diǎn)進(jìn)行梳理，并著重介紹輝瑞和默沙東的兩款新冠口服藥物的作用機(jī)制及臨床試驗(yàn)結(jié)果。
新冠病毒潛在成藥靶點(diǎn)
SARS-CoV-2是一種RNA病毒，主要通過Spike蛋白（S蛋白，突刺糖蛋白）結(jié)合宿主細(xì)胞上的細(xì)胞表面受體ACE2（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2）。S蛋白S1亞單位的N端結(jié)構(gòu)域（S1-NTD）和C端結(jié)構(gòu)域（S1-CTD）都能作為受體結(jié)合域（RBD）。一般認(rèn)為S1-NTD結(jié)合糖類受體，S1-CTD結(jié)合蛋白類受體。繼而病毒基因組通過以下兩種方式進(jìn)入宿主細(xì)胞質(zhì)：
1) 在被絲氨酸蛋白酶TMPRSS2切割和激活后直接與質(zhì)膜融合；
2) 利用宿主細(xì)胞的內(nèi)吞機(jī)制，內(nèi)吞病毒粒子在內(nèi)核體中經(jīng)歷一系列激活步驟。
病毒基因組也作為信使RNA發(fā)揮作用，通過宿主細(xì)胞機(jī)制翻譯出一系列蛋白質(zhì)，如3CLPro（3C樣蛋白酶）、PLpro（木瓜蛋白酶樣半胱氨酸蛋白酶）和RdRp（RNA依賴性RNA聚合酶）。SARS-CoV-2基因組還編碼結(jié)構(gòu)蛋白（S）、包膜蛋白（E）、膜蛋白（M）和核衣殼蛋白（N）。RdRP對(duì)病毒復(fù)制至關(guān)重要，因此是抗SARS-CoV-2藥物的一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)。
圖1 SARS-CoV-2的感染機(jī)制及潛在治療靶點(diǎn) [1]
簡(jiǎn)而言之，抗新冠病毒感染的藥物作用機(jī)制可以歸納為兩大類，一類是阻止病毒和宿主細(xì)胞結(jié)合，如S蛋白和ACE2，也是單克隆抗體藥物經(jīng)常采用的靶點(diǎn)；另一類是阻止新病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)的產(chǎn)生，可作用的靶點(diǎn)如3CLPro，PLpro、RdRp等。這些靶點(diǎn)也是潛在抗新冠病毒感染的小分子藥物常采用的靶點(diǎn)。如Paxlovid是3CLPro抑制劑；Molnupiravir是一種核苷類似物，作用靶點(diǎn)為RdRp。
兩款新冠口服特效藥的作用機(jī)制
目前，疫苗和單克隆抗體已被證明對(duì)新冠病毒感染是有效的。然而，世界范圍內(nèi)出現(xiàn)了越來越多的突變毒株，且疫苗和單克隆抗體藥物在運(yùn)輸、使用過程中也有一定的局限性。因此，如何有效治療已感染新冠病毒的患者是當(dāng)務(wù)之急。Molnupiravir與Paxlovid作為穿透力強(qiáng)的小分子抑制劑，近日先后傳出的利好消息讓人為之振奮。
Molnupiravir作用機(jī)制
近日， Molnupiravir（EIDD-2801/MK-4482）獲得了英國(guó)藥品和保健產(chǎn)品監(jiān)管局（MHRA）的上市批準(zhǔn)，用于治療輕度到中度新冠肺炎患者。讓業(yè)界及大眾對(duì)其作用機(jī)制產(chǎn)生興趣。
圖2 Molnupiravir誘導(dǎo)RNA突變的兩步模型 [2]
Molnupiravir是一種核苷類似物，在體內(nèi)的活性形式是β-D-N4-羥基胞苷（NHC）-三磷酸，SARS-CoV-2 RdRp錯(cuò)誤地將其作為底物，在合成的RNA分子中引入錯(cuò)誤的核苷酸，即NHC會(huì)使病毒RNA復(fù)制摻入大量A和G，從而導(dǎo)致RNA產(chǎn)物發(fā)生突變。包含誘變產(chǎn)物的RdRp-RNA復(fù)合物的結(jié)構(gòu)分析表明，NHC可以與 RdRp活性中心的G或A形成穩(wěn)定的堿基對(duì)，這解釋了該藥物如何逃避校對(duì)并合成突變的RNA。
Molnupiravir 療效
Molnupiravir 的III期MOVe-OUT研究中期數(shù)據(jù)表明，Molnupiravir降低了約50%的住院率或死亡風(fēng)險(xiǎn)，7.3%接受Molnupiravir的患者在隨機(jī)分組后的第29天住院或死亡，而安慰劑治療的患者有14.1%。在第29天時(shí)，在接受Molnupiravir的患者中沒有死亡報(bào)告，而在接受安慰劑的患者中，有8人死亡。在Molnupiravir和安慰劑組中，發(fā)生的任何級(jí)別不良事件分別為35%和40%。藥物相關(guān)不良事件的發(fā)生率分別為12%和11%，與安慰劑組（3.4%）相比，Molnupiravir組（1.3%）因不良事件而停止治療的受試者較少。
Paxlovid作用機(jī)制
早在2002年，為了應(yīng)對(duì)SARS病毒（SARS-CoV-1），輝瑞公司就開始嘗試研發(fā)3CL蛋白酶抑制劑，并發(fā)現(xiàn)其研究的產(chǎn)品PF-00835231，在體外實(shí)驗(yàn)中，它能夠強(qiáng)力抑制SARS-CoV-1的3CL蛋白酶活性。3C樣蛋白酶（3CLpro）又稱主要蛋白酶（Mpro），由306個(gè)氨基酸組成，可進(jìn)一步切割新冠多聚蛋白，從而產(chǎn)生解旋酶、RNA依賴的RNA聚合酶等相關(guān)復(fù)制元件，在病毒增殖和組裝中具有重要作用。天然的3CLpro單體由三個(gè)結(jié)構(gòu)域組成，兩個(gè)單體相互作用形成包含底物結(jié)合位點(diǎn)的口袋結(jié)構(gòu)?；钚灾行奈挥诮Y(jié)構(gòu)域I和II之間的縫隙中，催化位點(diǎn)為145位的Cys和41位的His。
圖3 SARS-CoV-2 Mpro的三維結(jié)構(gòu) [3]
SARS病毒和新冠病毒的3CL蛋白酶在與底物結(jié)合的位點(diǎn)上具有100%的序列同源性，這意味著它也很可能對(duì)新冠病毒的3CL蛋白酶具有強(qiáng)力的抑制效果。輝瑞在PF-00835231的基礎(chǔ)上進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，并做成口服藥物，由此推動(dòng)Paxlovid進(jìn)入臨床。
Paxlovid療效
11月5日，輝瑞（Pfizer）公司宣布，在研口服抗病毒療法在2/3期臨床試驗(yàn)中顯著降低新冠患者住院率和死亡風(fēng)險(xiǎn)?；诜e極的臨床結(jié)果，獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)建議提前結(jié)束臨床試驗(yàn)。
這項(xiàng)2/3期臨床試驗(yàn)在非住院新冠患者中進(jìn)行，患者在新冠癥狀出現(xiàn)3天內(nèi)接受治療。試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，Paxlovid將患者住院或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了89%。在Paxlovid組，0.8%（3/389）的患者在28天內(nèi)需要住院，對(duì)照組中這一比例為7.0%（27/385）。而且，在對(duì)照組中有7名患者不幸去世，Paxlovid組這一數(shù)值則為0。
Molnupiravir與Paxlovid的比較
首先說明一點(diǎn)，由于是不同的試驗(yàn)，直接拿來對(duì)比是不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?。但僅從各自的試驗(yàn)結(jié)果來分析其有效性，似乎Paxlovid更具有優(yōu)勢(shì)，Paxlovid能夠?qū)⒆≡?死亡風(fēng)險(xiǎn)降低89%，Molnupiravir只能夠降低50%。另外，從原理上來說，Paxlovid直接抑制了新冠病毒RNA聚合酶的作用，阻斷了病毒復(fù)制過程；而Molnupiravir并沒有阻斷RNA的復(fù)制，而是通過給病毒“假”的核苷類似物，來替代C和G堿基，從而生成突變的遺傳物質(zhì)。但突變之后的RNA所組成的變異病毒是否還有毒性，這仍然有待進(jìn)一步的研究驗(yàn)證。從這兩方面來看，Paxlovid似乎更具優(yōu)勢(shì)。
結(jié)語
新冠口服特效藥有望與新冠疫苗、中和抗體和其它新冠療法一起，為人們提供多重保護(hù)，遏制疫情的發(fā)展蔓延。口服小分子藥物為未接種疫苗，或?qū)σ呙绶磻?yīng)不佳的免疫功能低下人群，提供了一種防止疾病加重的方法。期望隨著疫苗接種率的提升和相關(guān)治療藥物的問世，疫情對(duì)于世界生產(chǎn)和生活的沖擊能夠早日消彌。
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