新曙光！基因療法有望成為對抗A型血友病的重大武器
血友病是由于凝血因子FVIII或FIX缺乏所致的一種先天性的遺傳性出血性疾病。分為A型血友病、B型血友病和C型血友病。
A型血友病是常見的遺傳性出血疾病，全世界每5000名男性中就有一人感染。它是由一種叫做FVIII的凝血因子缺失引起的。
我國血友病患者在10萬人左右，但登記病例僅3萬人左右。預(yù)計至2023年和2030年，我國A型血友病患病人數(shù)將達到14.4萬人。
血友病患者自出生時即可發(fā)病，伴隨終身，如果得不到標準規(guī)范的治療，致殘及致死率都很高。
近年來，F(xiàn)DA已批準了多款血友病新療法：
◆ Sevenfact(人類凝血因子VII的創(chuàng)新重組類似物)，用于治療和控制成人及12歲以上青少年A型或B型血友病患者的出血事件。
◆ Esperoct(turoctocog alfa pegol，N8-GP)，用于兒童和成人血友病A的治療。Esperoct是一種經(jīng)聚乙二醇(PEG)修飾的長效重組凝血因子VIII(FVIII)，其作為血友病患者的替代療法，被批準用于常規(guī)預(yù)防以減少出血的頻率，按需治療以控制出血事件以及圍手術(shù)期出血的管理。
◆ Jivi(BAY94-9027)，用于常規(guī)預(yù)防性治療接受過前期治療的12歲或12歲以上A型血友病患者。這也是一種經(jīng)聚乙二醇修飾重組因子修飾的VIII替代療法，它可替代A型血友病患者體內(nèi)缺失的因子VIII，讓患者在減少接受注射次數(shù)的情況下仍能維持凝血因子的正常水平。
◆ 艾美賽珠單抗(Emicizumab-kxwh，Hemlibra)，用于常規(guī)預(yù)防、防止或減少具有因子VIII抑制物的A型血友病成人和兒童患者的出血事件。它可將激活天然凝血級聯(lián)所需的蛋白質(zhì)因子IXa和因子X聚集在一起，恢復(fù)A型血友病患者的凝血過程。該藥目前已在國內(nèi)獲批。
近日發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的研究表明，基因療法有望減少甚至阻止A型血友病患者可能危及生命的出血事件。
研究的作者指出，目前的標準護理包括定期輸注FVIII蛋白，但并不會降低關(guān)節(jié)疾病或死亡的風(fēng)險。
這種新的腺相關(guān)病毒(AAV)載體基因療法旨在使A型血友病患者在肝臟中表達FVIII, 1/2期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，它能使大多數(shù)患者的凝血因子持續(xù)表達。
這項試驗包括18名年齡在18歲到52歲之間的A型血友病男性，他們被注射了四種不同劑量的名為SPK-8011的基因療法。用于評估SPK-8011的安全性和初步療效，以及凝血因子FVIII的表達情況和持久性。
他們中的大多數(shù)人也接受類固醇治療，因為先前的研究表明，許多患者對AAV載體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)消除載體，進而抑制FVIII的表達。
中位觀察時間為36.6個月，18名患者中有16名的FVIII能夠長期穩(wěn)定表達，其中12名穩(wěn)定表達時間超過2年，且FVIII活性未隨時間而明顯下降。
總的來說，患者出血事件減少了91.5%。
18名患者中有兩位患者由于對AAV病毒衣殼的免疫反應(yīng)，且對免疫抑制不敏感，導(dǎo)致他們沒能成功表達FVIII。
此外，年化FVIII注射次數(shù)從中位數(shù)57.5次降低到了0.6次，減少了96.4%。
總的來說，接受這種AAV基因治療的18名A型血友病患者中，有16人成功持續(xù)表達凝血因子FVIII，并顯著減少出血事件，且沒有報告重大安全問題。
未來，研究者將進一步優(yōu)化該療法，希望能安全地在所有A型血友病患者中達到持續(xù)、穩(wěn)定和可預(yù)測的FVIII水平。
基因療法治療血友病正在成為現(xiàn)實，其良好的療效和安全性都已在臨床試驗中逐步驗證。希望能盡快應(yīng)用到臨床，真正讓血友病患者獲益。
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