在過去10年中，癌癥免疫療法研究有了重大發(fā)展，其原理是利用機體的免疫系統(tǒng)來對抗腫瘤細胞，增強免疫細胞（如B細胞、T細胞、抗原呈遞細胞）識別抗原，產(chǎn)生特異性免疫應答和解除免疫逃逸的能力。目前，比較知名的靶點有CTLA-4、PD-1/PD-L1等。
事實上，來自免疫細胞的小代謝物在某些組織中也大量存在，許多代謝物可能具有尚未被了解的信號傳遞和免疫靶點潛能。
11月3號，在Nature發(fā)表的一篇研究中，來自日本橫濱理化研究所和京都大學的研究團隊發(fā)現(xiàn)B細胞可以釋放γ-氨基丁酸代謝物（GABA，一種廣為人知的神經(jīng)遞質(zhì)分子），GABA促進單核細胞分化成抗炎巨噬細胞以分泌白細胞介素-10（IL-10），從而抑制抗腫瘤的CD8 T細胞反應。這種B細胞分泌的GABA為癌癥免疫治療指出了新的發(fā)展方向。
首先，研究人員用抗原攻擊正常野生型（WT）小鼠之后，發(fā)現(xiàn)在免疫部位附近的淋巴結(jié)（一種富含免疫細胞的組織）中，約有200種代謝物的水平顯著不同，特別是與谷氨酸（分泌GABA的上游分子）通路系統(tǒng)激活相關(guān)的代謝物。而對于免疫細胞缺陷（B細胞和T細胞）的小鼠，研究人員發(fā)現(xiàn)免疫后主要的代謝變化發(fā)生在B細胞中，其B細胞上調(diào)的主要代謝物是GABA。
正常WT小鼠淋巴結(jié)中豐度顯著不同的代謝物的通路分析；免疫缺陷小鼠淋巴結(jié)中代謝物和GABA的水平分析（來源：Nature）
當B細胞通過B細胞受體（BCR）檢測到抗原片段時，它們就會合成和分泌GABA。GABA可以結(jié)合并激活附近免疫細胞上的A型GABA受體（GABAA-Rs），如巨噬細胞和CD8 T細胞。這打開了受體中的離子通道，降低了細胞內(nèi)鈣離子和氯離子的水平。這些變化抑制了免疫細胞中的炎癥通路和免疫細胞的增殖，并能促進抗炎通路，從而阻礙機體的抗腫瘤免疫反應。
小鼠和人類的B細胞合成并分泌GABA（來源：Nature）
在結(jié)腸癌小鼠模型中，給予B細胞缺陷小鼠GABA會降低CD8 T細胞在腫瘤中的浸潤，并減少細胞毒性和炎癥分子的產(chǎn)生。相反，在給予picrotoxin（GABAA受體特異性抑制劑）的對照組動物中，腫瘤大小減小，腫瘤浸潤性CD8 T細胞的細胞毒性增加。
GABA除了抑制CD8 T細胞反應，在腫瘤相關(guān)巨噬細胞方面也有作用。B細胞缺陷小鼠中的腫瘤相關(guān)巨噬細胞與對照組小鼠中的腫瘤相關(guān)巨噬細胞相比，其促炎通路表達增強；如果給予B細胞缺陷的小鼠GABA，這些通路表達就會減少。此外，從補充picrotoxin的野生型小鼠中分離出的腫瘤相關(guān)巨噬細胞顯示與鈣信號和炎癥細胞因子相關(guān)基因的表達增加。
來源：Nature
終末，研究人員構(gòu)建了B細胞不表達GAD67（即GABA缺陷）的小鼠。植入這些小鼠體內(nèi)的腫瘤細胞生長減緩，與B細胞表達GAD67的對照組動物的腫瘤細胞相比，前者的腫瘤浸潤CD8 T細胞顯示出更強的細胞毒性和促炎特性。
來源：Nature
總的來說，此項研究證明了B細胞分泌的GABA可以激活抗炎巨噬細胞，并通過GABAA受體抑制CD8 T細胞的抗腫瘤反應。作者認為，未來有必要研究B細胞分泌的GABA可治療的腫瘤類型，以及這種調(diào)節(jié)是否發(fā)生在骨髓、淋巴結(jié)和腫瘤微環(huán)境中；此外，對免疫細胞GABAA受體的藥理學抑制的進一步研究將非常有意義。
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