自2017年CAR-T療法上市以來，全球已有5款CD19 CAR-T和1款BCMA CAR-T療法獲批，累計(jì)適應(yīng)證包括急性淋巴細(xì)胞白血病、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)縱隔B細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤。然而，盡管CAR-T細(xì)胞療法已被證明是一種強(qiáng)大的對(duì)抗惡性血液腫瘤的武器（一些病例接受治療后保持多年無癌生存），但這類療法在實(shí)體瘤治療方面療效要差得多，部分原因是CAR-T在回輸?shù)交颊唧w內(nèi)后會(huì)經(jīng)歷一種叫“耗竭（exhaustion，功能障礙）”的過程。
T細(xì)胞耗竭這一現(xiàn)象被認(rèn)為是進(jìn)化而來，目的是防止這些強(qiáng)大的免疫細(xì)胞對(duì)身體造成過多的附帶損害。當(dāng)T細(xì)胞暴露于靶抗原太長(zhǎng)時(shí)間(大約幾周)，就會(huì)觸發(fā)耗竭過程，這也是實(shí)體瘤微環(huán)境中的典型狀況。
12月2日，新發(fā)表在Cell雜志上的一項(xiàng)研究中，來自賓夕法尼亞大學(xué)Perelman醫(yī)學(xué)院的一個(gè)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)揭示了CAR-T耗竭過程的關(guān)鍵分子機(jī)制，并指出了克服耗竭過程的潛在有效策略，為CAR-T治療實(shí)體瘤帶來了新的希望。CAR-T先驅(qū)Carl H. June教授是這篇論文的共同通訊作者之一。
來源：Cell
研究中，CarlH. June教授及其同事開發(fā)了一個(gè)lab-dish模型，使他們能夠全面研究用于攻擊胰腺腫瘤的CAR-T細(xì)胞的耗竭過程。研究發(fā)現(xiàn)，遺傳調(diào)節(jié)因子ID3和SOX4在T細(xì)胞耗竭過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，沉默這兩個(gè)因子大大提升了CAR-T殺傷腫瘤的效果。
在抗原持續(xù)刺激下CD8+T細(xì)胞向NK樣T細(xì)胞轉(zhuǎn)變（來源：Cell）
具體來說，他們?cè)O(shè)計(jì)了一款間皮素（mesothelin）靶向CAR-T細(xì)胞，并讓這種CAR-T細(xì)胞暴露于表達(dá)間皮素的胰腺腫瘤細(xì)胞4周。分析顯示，CAR-T細(xì)胞除了表現(xiàn)出一些典型的耗竭跡象，也有一些先前研究中未明顯展露的變化，如一些T細(xì)胞身份發(fā)生改變：從T細(xì)胞部分轉(zhuǎn)換為NK細(xì)胞。科學(xué)家們?cè)趤碜园┌Y患者的耗竭CAR-T細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了類似T細(xì)胞向NK細(xì)胞轉(zhuǎn)變的跡象。
ID3和SOX4是功能障礙（耗竭）特征的潛在調(diào)節(jié)因子（來源：Cell）
更重要的是，研究者們觀察到，CAR-T細(xì)胞的耗竭伴隨著ID3和SOX4兩種蛋白質(zhì)的水平激增，這兩種蛋白是免疫細(xì)胞中大量基因的主開關(guān)。研究顯示，沉默這些明顯的T細(xì)胞耗竭開關(guān)能夠讓耗竭的CAR-T細(xì)胞在長(zhǎng)時(shí)間暴露于腫瘤細(xì)胞后仍然保持其腫瘤殺傷效果。這些發(fā)現(xiàn)表明，抑制ID3和/或SOX4可能有助于CAR-T細(xì)胞更好地對(duì)抗實(shí)體腫瘤。
破壞ID3和SOX4改善了CAR-T的效應(yīng)功能（來源：Cell）
總結(jié)來說，這項(xiàng)研究揭示了人類CAR-T細(xì)胞的可塑性，并證明下調(diào)ID3和SOX4的表達(dá)可以通過預(yù)防或延遲CAR-T細(xì)胞功能障礙來提高CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤的療效。
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