據(jù)全球數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，在所有類型的癌癥中，肺癌的死亡率較高，占癌癥相關(guān)死亡的19%，占全球總死亡的3%。而非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占肺癌總數(shù)的85%，是常見的肺癌類型。
致癌因子的發(fā)現(xiàn)揭示了NSCLC的發(fā)病機(jī)制。全面的分子分析表明，在76%的肺腺癌（NSCLC常見的組織學(xué)亞型）樣本中，可以識別出受體酪氨酸激酶RAS-RAF通路中的致癌因子。這些突變包括體細(xì)胞突變（例如 KRAS、 EGFR 和 BRAF 突變）和融合體突變（例如 ROS1、 ALK 和 RET）。此外，也有研究利用轉(zhuǎn)錄組測序的方法在NSCLC中發(fā)現(xiàn)了其他致癌融合基因，如CD74-NRG1。
雖然相應(yīng)激酶抑制劑的研發(fā)改善了治療策略，提高了患者的生存率，但目前尚未研制出針對大部分晚期NSCLC患者的靶向療法，因?yàn)檫@些患者的腫瘤缺乏已知的致癌因子。
11月24日，在Nature發(fā)表的一篇新研究中，來自日本國立癌癥中心的研究人員利用團(tuán)隊(duì)自主開發(fā)的肺癌基因組篩選平臺（LC-SCRUM-Asia）篩選潛在的肺癌致癌因子，通過一系列研究驗(yàn)證，他們發(fā)現(xiàn)CLIP1-LTK是治療NSCLC的新靶點(diǎn)，使用抑制劑勞拉替尼（lorlatinib）治療首例攜帶CLIP1-LTK的NSCLC患者后，取得了良好的臨床結(jié)果。
首先，研究人員對LC-SCRUM-Asia篩查中未發(fā)現(xiàn)致癌基因的NSCLC病例樣本進(jìn)行了全轉(zhuǎn)錄組測序（WTS），并在其中一位陽性樣本中發(fā)現(xiàn)了CLIP1-LTK致癌基因融合。通過進(jìn)一步的RT-PCR技術(shù)、Sanger法測序法，以及分解熒光原位雜交（FISH）分析，證實(shí)該患者的腫瘤中存在編碼CLIP1-LTK蛋白的轉(zhuǎn)錄本。
對CLIP1-LTK融合的鑒定（來源：Nature）
接下來，研究人員證明了CLIP1-LTK蛋白可以形成二聚體（即蛋白質(zhì)二聚化），從而激活CLIP1-LTK激酶。為了進(jìn)一步證實(shí)CLIP1-LTK在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化活性，研究者將轉(zhuǎn)染了模擬病毒、CLIP1、LTK、CLIP1-LTK、CLIP1-LTK（K1140M）（帶有K1140M突變的CLIP1-LTK轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞，該細(xì)胞可使融合蛋白激酶失活）的NIH3T3細(xì)胞皮下注射到裸鼠側(cè)壁。發(fā)現(xiàn)，只有注射了NIH3T3-CLIP1-LTK細(xì)胞的裸鼠長出了腫瘤，而注射NIH3T3- CLIP1-LTK（K1140M）細(xì)胞的小鼠并沒有發(fā)生腫瘤。這些結(jié)果表明，CLIP1-LTK是通過激活其激酶而誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生發(fā)展。
CLIP1-LTK融合在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化活性（來源：Nature）
得益于上述結(jié)果，尋找CLIP1-LTK蛋白的激酶抑制劑將會有臨床治療意義。研究人員應(yīng)用7種ALK酪氨酸激酶抑制劑（LTK和ALK有近80%的同源性激酶結(jié)構(gòu)域），發(fā)現(xiàn)lorlatinib的效果較好。用這一抑制劑處理表達(dá)CLIP1-LTK的Ba/f3細(xì)胞，可抑制CLIP1-LTK激酶的活性，繼而抑制腫瘤細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)凋亡。
終末，1例攜帶CLIP1-LTK的NSCLC患者接受了lorlatinib治療，該患者兩個月和5個月的隨訪CT圖像顯示原發(fā)腫瘤和多發(fā)轉(zhuǎn)移腫瘤發(fā)生了迅速和實(shí)質(zhì)性的萎縮，PET 圖像顯示所有的原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移腫瘤在基線時(shí)對lorlatinib治療都有應(yīng)答。這一積極的臨床反應(yīng)表明攜帶 CLIP1-LTK的NSCLC患者可能是lorlatinib治療的受益者。
lorlatinib抑制CLIP1-LTK激酶活性，抑制腫瘤生長（來源：Nature）
總的來說，這項(xiàng)研究報(bào)道了LTK突變與致癌活性之間的關(guān)系，確定了CLIP1-LTK是NSCLC的一個新靶點(diǎn)，而且可以用lorlatinib治療目前無法治療的NSCLC患者。
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