難治型子宮癌或有新療法！一類藥物可精準(zhǔn)殺滅癌細(xì)胞
2021-12-30
來(lái)源：學(xué)術(shù)經(jīng)緯
子宮癌是婦產(chǎn)科癌癥中常見的類型，而根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院官網(wǎng)數(shù)據(jù)，每年每10萬(wàn)名女性中就有28名會(huì)被診斷為子宮癌，每年確診病例數(shù)達(dá)到6萬(wàn)以上。
子宮癌中的子宮內(nèi)膜癌亞型相對(duì)會(huì)更易于治療，因?yàn)檫@類癌癥對(duì)靶向性的免疫療法比較敏感。但是還有一類亞型是子宮漿液性癌（USC），這類患者幾乎沒有潛在的基因突變靶點(diǎn)，因此許多療法都難以施展拳腳。
當(dāng)下只有一種一線化療藥物carboplatin供USC患者使用，而USC往往進(jìn)展很快，致死率很高，我們亟需更多能幫助USC患者抵抗癌癥的藥物。
近來(lái)，《癌癥研究》的一篇論文指出PP2A突變?cè)谧訉m漿液性癌中比較常見，或許能提供一種新的治療選擇。PP2A蛋白本身具備抑制腫瘤產(chǎn)生的作用，而近90%的這類患者都會(huì)伴有一條PP2A基因拷貝的功能缺失，大約三分之一的患者甚至?xí)袃煞N使PP2A失活的突變。
研究團(tuán)隊(duì)設(shè)法獲取了部分患者的USC細(xì)胞，以此為基礎(chǔ)對(duì)3200種藥物進(jìn)行了高通量篩選。在篩選結(jié)果中，有一種藥物clofarabine對(duì)含有PP2A突變的細(xì)胞非常有效。這種藥物的本質(zhì)是核糖核苷酸還原酶（RNR），在細(xì)胞測(cè)試中，可以顯著地促進(jìn)PP2A突變了的USC細(xì)胞凋亡。
為了驗(yàn)證篩選藥物的可靠性，研究者建立了一批移植了USC的小鼠模型，然后給實(shí)驗(yàn)組的小鼠喂服了clofarabine，與對(duì)照組相比，這些小鼠的腫瘤生長(zhǎng)速度明顯更慢。從具體的分析來(lái)看，clofarabine能夠減少DNA復(fù)制所需的一些原料，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的DNA 受損。
更值得注意的是，這種特征似乎特別傾向于在PP2A突變的腫瘤細(xì)胞中產(chǎn)生，因?yàn)楫?dāng)細(xì)胞出現(xiàn)PP2A突變時(shí)會(huì)損傷復(fù)制周期檢查點(diǎn)的信號(hào)通路，它們?cè)讷@取了不受限制的增殖能力時(shí)，也變相地?fù)p傷了DNA檢查修復(fù)的能力。而當(dāng)clofarabine加入后，它們反倒無(wú)法及時(shí)地處理藥物帶來(lái)的負(fù)面影響，因此更容易死亡。
除此之外，研究團(tuán)體探索了將RNR抑制劑作為候選療法的可能性。他們從癌癥基因組圖譜中獲取了患有不同亞型子宮癌患者的治療信息。盡管RNR抑制劑不是子宮癌的優(yōu)選療法，但是仍有部分患者在復(fù)發(fā)后接受了gemcitabine（也是一種RNR抑制劑）作為備選治療。
結(jié)果從患者生存期等各項(xiàng)數(shù)據(jù)來(lái)看，USC患者接受了gemcitabine治療后的改善明顯要比子宮內(nèi)膜癌亞型患者更好。研究團(tuán)隊(duì)正計(jì)劃開展臨床試驗(yàn)在USC患者群體中驗(yàn)證gemcitabine的作用。
同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)推測(cè)RNR抑制劑或許能應(yīng)用于各類具有PP2A突變的癌癥類型，包括肺癌、結(jié)腸癌和卵巢癌等。
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