小細(xì)胞肺癌免疫治療：PD-1與PD-L1的PK
2022-01-04
來(lái)源：Insight數(shù)據(jù)庫(kù)
近年來(lái)，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療及預(yù)后已迅速受益于PD-1和PD-L1相關(guān)藥物的獲批，對(duì)于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）而言PD-1療法已經(jīng)成為了優(yōu)選推薦。然而小細(xì)胞肺癌（SCLC）治療的研究進(jìn)展要慢得多，并且連受挫折。
在小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域，PD-L1的成績(jī)要?jiǎng)龠^(guò)PD-1。2019年和2020年，F(xiàn)DA分別批準(zhǔn)了阿替利珠單抗（Tecentriq，羅氏）和度伐利尤單抗（Imfinzi，阿斯利康），然而與此形成鮮明對(duì)比的是，PD-1單抗K藥和O藥的小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥卻連遭撤回。
不過(guò)，PD-1治療小細(xì)胞肺癌也并非全然沒(méi)有積極信號(hào)，12月7日復(fù)宏漢霖宣布了PD-1抑制劑斯魯利單抗聯(lián)合化療在既往未接受過(guò)治療的廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）的隨機(jī)、雙盲、國(guó)際多中心3期臨床（NCT04063163）積極結(jié)果，在第一次期中分析達(dá)到了總生存期（OS）的主要研究終點(diǎn)。這也意味著全球一個(gè)一線治療SCLC的抗PD-1單抗有望誕生。
本次文章中，我們來(lái)盤(pán)一盤(pán)幾款PD-(L)1產(chǎn)品在小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域的關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)。
PD-L1單抗：前列一步，兩款獲批一線適應(yīng)癥
阿替利珠單抗
IMpower133研究是一項(xiàng)評(píng)估阿替利珠單抗+依托泊苷/卡鉑對(duì)比安慰劑+依托泊苷/卡鉑一線治療ES-SCLC療效和安全性的III期研究，也是一個(gè)較一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案顯著改善OS的研究。
這項(xiàng)研究共納入403例初治ES-SCLC患者，并按照1:1的比例分為單純化療組和化療聯(lián)合ICIs組（阿替利珠單抗，1200mg，每3周一次)。結(jié)果顯示：與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，阿替利珠單抗+依托泊苷/卡鉑延長(zhǎng)了中位總生存（mOS）(12.3月vs10.3月，HR=0.70，95%CI0.54～0.91，P=0.007)和中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）(5.2月vs4.3月，HR=0.77，95CI0.62～0.96，P=0.02)，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低23%，且兩組患者3/4級(jí)AE的發(fā)生率相似。
基于IMpower133的結(jié)果，2019年FDA批準(zhǔn)PD-L1抑制劑阿替利珠單抗+依托泊苷/卡鉑一線治療ES-SCLC的適應(yīng)證，CSCO指南亦作為I級(jí)推薦。
度伐利尤單抗
CASPIAN研究是一項(xiàng)關(guān)于ES-SCLC患者一線治療的隨機(jī)、開(kāi)放、全球多中心的III期臨床試驗(yàn)，旨在探索抗PD-L1抗體度伐利尤單抗和抗CTLA-4抗體Tremelimumab聯(lián)合化療在ES-SCLC患者一線治療中的療效。結(jié)果顯示：度伐利尤單抗+依托泊苷/順鉑或卡鉑組的中位OS顯著優(yōu)于化療組（13.0vs10.3月，P=0.0047），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低27%（HR=0.73，95%CI0.59～0.91），兩組AE的發(fā)生率也是相似的（98.1%vs97%）。
2019年11月FDA授予度伐利尤單抗聯(lián)合依托泊苷/順鉑或卡鉑作為廣泛期SCLC一線治療的優(yōu)先評(píng)審資格。CSCO指南作為III級(jí)推薦(IA類(lèi)證據(jù))。
2020年ASCO更新了該研究的研究數(shù)據(jù)，與對(duì)照組相比，度伐利尤單抗+EP一線治療組的OS持續(xù)改善（12.9月vs10.5月，HR=0.75，95%CI0.62～0.91，p=0.0032），從而進(jìn)一步支持度伐利尤單抗+EP方案作為ES-SCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。
PD-1單抗：兩項(xiàng)適應(yīng)癥遭撤回，但曙光初現(xiàn)
去年12月30日，納武利尤單抗由于CheckMate-331、CheckMate-451兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)的接連失利撤銷(xiāo)了小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥，今年3月2日，帕博利珠單抗也撤銷(xiāo)了該適應(yīng)癥。這兩項(xiàng)撤銷(xiāo)的適應(yīng)癥均為小細(xì)胞肺癌的三線治療。
不過(guò)，在一線SCLC上，復(fù)宏漢霖的PD-1抑制劑已經(jīng)在3期臨床中取得了OS積極結(jié)果，或許有望為這一領(lǐng)域的治療帶來(lái)曙光。
納武利尤單抗
納武利尤單抗三線治療小細(xì)胞肺癌的適應(yīng)癥基于I/II期CheckMate-032試驗(yàn)（NCT01928394）的數(shù)據(jù)而在2018年8月獲得FDA批準(zhǔn)。
在CheckMate-032研究中，接受納武利尤單抗治療的患者整體緩解率（ORR）11.9%，其中部分緩解（PR）率11%，完全緩解（CR）率0.9%；中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDoR）17.9個(gè)月，其中62%的患者持續(xù)時(shí)間超過(guò)12個(gè)月，39%的患者緩解持續(xù)時(shí)間超過(guò)18個(gè)月。
獲批后，百時(shí)美施貴寶也針對(duì)小細(xì)胞肺癌開(kāi)展了大型確證性III期臨床以評(píng)估總生存期數(shù)據(jù)。然而，在CheckMate-451和CheckMate-331試驗(yàn)當(dāng)中，納武利尤單抗并沒(méi)能達(dá)到總生存期的理想終點(diǎn)，而在爭(zhēng)議中導(dǎo)致了該適應(yīng)癥的撤回。這也是今年6項(xiàng)適應(yīng)癥撤回風(fēng)波中的第一項(xiàng)。
CheckMate-451研究是一項(xiàng)全球、雙盲、III期臨床研究，旨在探討納武利尤單抗±伊匹木單抗用于一線化療未進(jìn)展ES-SCLC患者的維持治療是否會(huì)改善OS。研究結(jié)果顯示：三組的OS沒(méi)有顯著差異（9.2個(gè)月vs.10.4個(gè)月vs.9.6個(gè)月），1年OS率也相似（41%vs.44%vs.40%）。各等級(jí)治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率為：聯(lián)合治療組為86%（52%），納武利尤單抗組為61%（12%），安慰劑組為50%（8%）。
CheckMate-331是一項(xiàng)開(kāi)放、隨機(jī)的III期臨床，主要針對(duì)一線鉑類(lèi)化療后復(fù)發(fā)的ES-SCLC患者，使用納武利尤單抗與標(biāo)準(zhǔn)化療方案的對(duì)比試驗(yàn)。在這項(xiàng)納入569例患者的大型研究中，56%的患者為鉑類(lèi)敏感復(fù)發(fā)，但主要研究終點(diǎn)OS在兩組之間仍然是陰性的結(jié)果（7.5vs.8.4個(gè)月,HR=0.86），PFS在納武利尤單抗組在數(shù)值上甚至更差（1.4vs.3.8個(gè)月;HR=1.41），ORR在兩組之間相似（13.7%vs.16.5%），但反應(yīng)持續(xù)時(shí)間在ICIs組更優(yōu)（8.3vs.4.5個(gè)月）。
2020年12月30日，百時(shí)美施貴寶公司發(fā)布公告，撤回了納武利尤單抗治療ES-SCLC適應(yīng)證。
帕博利珠單抗
帕博利珠單抗在2019年6月獲得FDA批準(zhǔn)用于三線治療SCLC，基于KEYNOTE-158（G組）和KEYNOTE-028（C1組）的ORR和DOR數(shù)據(jù)（三線）。獲批一年半，由于3期臨床KEYNOTE-604的研究未能達(dá)到OS重點(diǎn)，默沙東自愿撤回了這項(xiàng)適應(yīng)癥。
在KEYNOTE-158研究中，納入了包括SCLC在內(nèi)的晚期腫瘤患者，所有患者均接受至少一種化療方案。入組后給予帕博利珠單抗200mg靜脈注射，每3周一次，時(shí)間為2年。結(jié)果分析：107例患者平均隨訪9.3個(gè)月后，帕博利珠單抗治療的ORR為18.7%，其中3例CR，17例PR，12例疾病穩(wěn)定（SD），62例疾病進(jìn)展（PD）。疾病控制率為30%；中位PFS為2.0個(gè)月，中位OS為8.7個(gè)月；在PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的人群中，ORR達(dá)到35.7%，而陰性人群中為6.0%；PFS分別為2.1個(gè)月和1.9個(gè)月。尤其應(yīng)注意的是，中位總生存時(shí)間PD-L1陽(yáng)性人群顯著高于陰性組（14.9個(gè)月vs.5.9個(gè)月）。
在KEYNOTE-028研究中，SCLC隊(duì)列入組24例既往經(jīng)過(guò)多重治療的晚期SCLC患者。數(shù)據(jù)顯示，該隊(duì)列ORR為33.3%（n=8/24），CR率為4.2%（1例)，PR率為29.2%（7例）。1例患者SD，13例患者PD。緩解具有持久性，mDoR為19.4個(gè)月。此外，mPFS為1.9個(gè)月（PFS率：6個(gè)月28.6%，12個(gè)月23.8%）。mOS為9.7個(gè)月（OS率：6個(gè)月66.0%，12個(gè)月37.7%）。
2020年1月公布了針對(duì)SCLC適應(yīng)證的III期驗(yàn)證性試驗(yàn)KEYNOTE-604的研究結(jié)果，該結(jié)果表明其達(dá)到PFS的主要研究終點(diǎn)，但OS的主要終點(diǎn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
KEYNOTE-604研究比較的是帕博利珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療（卡鉑或者順鉑/依托泊苷）與安慰劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療一線治療ES-SCLC的療效和安全性。這項(xiàng)研究中453例患者被隨機(jī)化，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組為228例，安慰劑聯(lián)合化療組為225例，兩組分別有223例和222例接受了至少1劑研究治療。從患者的基線特征看，患者在年齡、性別、ECOG評(píng)分、吸煙狀態(tài)、乳酸脫氫酶水平、肝轉(zhuǎn)移的情況是均衡的；帕博利珠單抗聯(lián)合化療組腦轉(zhuǎn)移患者占14.5%，化療組占9.8%；帕博利珠單抗聯(lián)合化療組PD-L1聯(lián)合評(píng)分≥1的38.6%，化療組占43.1%。
這項(xiàng)研究進(jìn)行了2次中期分析，第二次中期分析時(shí)，在意向治療人群中，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組和化療組的mPFS分別為4.5個(gè)月和4.3個(gè)月（HR：0.75，P=0.0023），達(dá)到了預(yù)設(shè)的單邊的P=0.0048；在分析時(shí)，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組和化療組mPFS分別為4.8個(gè)月和4.3個(gè)月（HR：0.75）；mOS分別為10.8和9.7個(gè)月（HR：0.80，P=0.0164），但是的OS沒(méi)有滿足預(yù)設(shè)的P=0.0128。兩組患者的12個(gè)月OS率分別為45.1%和39.6%，24個(gè)月OS率為22.5%和11.2%，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組在OS率方面具有優(yōu)勢(shì)。在ORR方面，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組和化療組分別為70.6%和61.8%，mDOR分別為4.2個(gè)月和3.7個(gè)月。
基于KEYNOTE-604研究數(shù)據(jù)，2021年3月2日，帕博利珠單抗與FDA協(xié)商主動(dòng)撤回其SCLC適應(yīng)證的審批申請(qǐng)。
斯魯利單抗
12月7日，復(fù)宏漢霖宣布PD-1抑制劑斯魯利單抗聯(lián)合化療在既往未接受過(guò)治療的廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、國(guó)際多中心III期臨床研究ASTRUM-005（NCT04063163）第一次期中分析達(dá)到了總生存期（OS）的主要研究終點(diǎn)。
ASTRUM-005研究由吉林省腫瘤醫(yī)院程穎教授擔(dān)任主要研究者，在中國(guó)、歐盟波蘭、俄羅斯、土耳其、烏克蘭、格魯吉亞等多個(gè)國(guó)家共128個(gè)試驗(yàn)中心進(jìn)行。研究的主要終點(diǎn)為總生存期（OS），次要終點(diǎn)包括無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、PFS2、客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）、安全性、藥代動(dòng)力學(xué)特征和免疫原性等。
截止2021年10月22日，該研究共入組585名合格的受試者（斯魯利單抗組：n=389；安慰劑組：n=196），中位隨訪時(shí)間為12.3個(gè)月。斯魯利單抗組和安慰劑組的中位OS分別為15.38個(gè)月和11.10個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.62（95%CI：0.48，0.80），p<0.001。兩個(gè)給藥組的2年總生存率（OSR）分別為43.2%和8.0%。亞洲人群中，斯魯利單抗組和安慰劑組的中位OS分別為16.03個(gè)月和11.10個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.59（95%CI：0.44，0.79），p<0.001。
試驗(yàn)結(jié)果表明，斯魯利單抗聯(lián)合卡鉑-依托泊苷能顯著改善一線ES-SCLC患者的OS，且具有良好的安全性。12月7日，依照獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)（IDMC）進(jìn)行的預(yù)設(shè)中期分析，IDMC建議以該有效性分析結(jié)果提前申報(bào)?；谠撗芯康姆e極試驗(yàn)結(jié)果，復(fù)宏漢霖將盡快提交該適應(yīng)癥的上市注冊(cè)申請(qǐng)。
小結(jié)
在SCLC免疫治療的探索中，初的兩款PD-1相關(guān)藥物獲得FDA的加速獲批，但在后期的臨床試驗(yàn)中，納武利尤單抗及帕博利珠單抗均未達(dá)到研究預(yù)期，從而撤出SCLC的治療。
雖然SCLC的免疫治療在PD-1相關(guān)藥物的應(yīng)用上遭到了打擊，但是在其后的PD-L1相關(guān)藥物（阿替利珠單抗和度伐利尤單抗）上大獲成功。這兩場(chǎng)勝利為SCLC患者建立了一種全新的治療模式，并使得SCLC患者獲益。
不過(guò)根據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫(kù)，國(guó)內(nèi)PD-1研發(fā)企業(yè)并未放棄小細(xì)胞肺癌這一領(lǐng)域。除了已經(jīng)官宣積極結(jié)果的復(fù)宏漢霖之外，百濟(jì)神州和君實(shí)生物的PD-1單抗也啟動(dòng)了針對(duì)小細(xì)胞肺癌的3期臨床，信達(dá)則開(kāi)啟了一項(xiàng)評(píng)估其PD-1/PD-L1雙抗IBI318治療小細(xì)胞肺癌的Ib/III期臨床。
開(kāi)展SCLC三期臨床的國(guó)產(chǎn)PD-1單抗&雙抗
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