MC：孟超肝膽醫(yī)院團隊發(fā)明預(yù)防肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的個性化疫苗
對惡性腫瘤細胞來說，抗原可以是逃避免疫監(jiān)視的盔甲，也可以是觸發(fā)特異性免疫反應(yīng)的軟肋，其中有部分“軟肋”的專一性還特別高，不僅能排除免疫系統(tǒng)對正常細胞的誤傷，而且也成全了新抗原疫苗的個性化特質(zhì)，使之有望成為癌癥免疫治療下一個重大的突破口。
近日，來自福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院的劉小龍團隊，針對基于新抗原的疫苗能否預(yù)防肝癌伴血管浸潤患者術(shù)后復(fù)發(fā)這一問題開展了研究工作，并在Molecular Cancer雜志上發(fā)表了重要研究成果。
他們發(fā)現(xiàn)，個性化新抗原疫苗是一種安全、可行、高效的抗肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)策略，并且可以通過ctDNA中相應(yīng)的新抗原突變監(jiān)測肝癌進展，為肝癌個體化用藥提供了可靠的信息檢測。
我國每年約有422100人死于肝細胞癌（HCC），新發(fā)HCC病例占全球病例總數(shù)高達55%[3]。目前，很多HCC患者都有不同程度的血管浸潤，這種情況導(dǎo)致手術(shù)切除率低、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高、預(yù)后差。在中國，預(yù)防性導(dǎo)管動脈化療栓塞（TACE）是HCC術(shù)后主要的抗復(fù)發(fā)策略，但仍缺乏足夠的支持性證據(jù)[4-6]。
因此，探索一個安全高效的抗HCC術(shù)后復(fù)發(fā)策略提上了科學(xué)家們的日程。
新抗原是僅來源于惡性腫瘤細胞的非同義突變表位肽，與主要組織相容性復(fù)合體（MHC）一起表達于腫瘤細胞表面，故而能被T細胞特異性識別并引發(fā)強烈的抗腫瘤免疫反應(yīng)[7]。
基于新抗原的癌癥疫苗具有特異性高、副作用小、制備簡單等優(yōu)點，更重要的是手術(shù)能獲得足夠的腫瘤組織和癌旁組織，而且術(shù)后患者的腫瘤進展也不快，有足夠的時間來制備新抗原疫苗。
資源、技術(shù)、時間一應(yīng)俱全，研究個性化新抗原疫苗用于肝切除術(shù)后HCC抗復(fù)發(fā)的安全性和可行性也成了劉小龍團隊的研究目標。
該研究共納入10位HCC伴血管浸潤患者，所有入組患者在確診HCC后均接受根治性手術(shù)切除，并在2個月內(nèi)接受預(yù)防性TACE。手術(shù)過程中收集腫瘤和瘤周組織進行全外顯子組測序，共鑒定出780個非同義體細胞單核苷酸變異，然后通過轉(zhuǎn)錄組測序進一步確定了總變異中33.5%的突變表達，并將其確定為新抗原的來源。
根據(jù)每位HCC患者的新抗原分析，科學(xué)家們合成了6-20條源自體細胞點突變或RNA編輯的新抗原長肽（27aa）用作疫苗，隨后將制備的個性化新抗原疫苗與ploy：IC（佐劑）混合，以“啟動-加強”的模式注射在HCC患者雙側(cè)腋下和腹股溝處進行抗復(fù)發(fā)治療。
作為新興治療方案，安全性是大前提。好消息是，在疫苗接種期間均未觀察到明顯的治療相關(guān)不良事件，并且血常規(guī)和血生化指標也未顯示明顯異常。疫苗注射后出現(xiàn)的注射部位不適，也能在沒有額外治療的情況下迅速消失，說明劉小龍團隊制備的新抗原疫苗具有較高的安全性。
確定了安全性后，研究團隊開始監(jiān)測接種后的臨床結(jié)果和免疫反應(yīng)。
從肝切除術(shù)到第一次接種的中位時間為86天，范圍為59～159天。所有入組患者都接受了啟動階段的５次疫苗接種，由于N24，N25及N31三位患者在啟動接種后兩周內(nèi)便出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，所以只有其他７位患者接受了２次加強疫苗接種。
經(jīng)MRI/CT影像學(xué)結(jié)果分析，10位HCC患者中有8位發(fā)生了術(shù)后復(fù)發(fā)，根治性術(shù)后中位無復(fù)發(fā)生存期（RFS）為8.3個月；Kaplan-Meier生存分析顯示，入組患者接受首次新抗原疫苗接種后的中位RFS為7.4個月。
進一步分析發(fā)現(xiàn)，與對照組、只接種了啟動階段的疫苗或者對抗原疫苗沒有反應(yīng)的患者相比，接種完全新抗原后且產(chǎn)生免疫反應(yīng)的患者RFS顯著增加（中位RFS： 4.8個月vs 6.7個月vs 19.3個月，P＝0.035）。
接著，研究團隊對7位患者完全接種后的免疫反應(yīng)進行了監(jiān)測分析，大致可以分為以下四類：
接種前后都未產(chǎn)生新抗原特異性免疫應(yīng)答，如N06患者。
接種前后的免疫反應(yīng)強度相似，如患者N30，這可能是新抗原疫苗、預(yù)防性TACE或該患者免疫系統(tǒng)對新抗原敏感綜合或單一因素導(dǎo)致的結(jié)果。
接種前就產(chǎn)生了針對新抗原肽的特異性反應(yīng)，如N13、N18和N30三位患者，可能是預(yù)防性TACE治療釋放的腫瘤新抗原激活了特定的T細胞；但是在疫苗接種期間，N13患者的新抗原免疫反應(yīng)迅速衰減，并且在加強疫苗接種后已經(jīng)檢測不到，這說明新抗原疫苗未能成功誘導(dǎo)激活N13患者體內(nèi)的T細胞反應(yīng)，而N18患者接種完成后的新抗原特異性反應(yīng)比疫苗接種前強得多。
接種后產(chǎn)生了強大的、新抗原特異性免疫反應(yīng)，如N09、N22和N27三位患者。
從上述結(jié)果來看，接種新抗原疫苗能夠有效誘導(dǎo)激活HCC伴血管浸潤患者體內(nèi)的特異性免疫應(yīng)答，且相應(yīng)地延長患者的無復(fù)發(fā)生存期，證實了個性化新抗原疫苗用于預(yù)防肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的安全性和可行性。
隨后，研究者們收集了N22患者復(fù)發(fā)的腫瘤組織，對新抗原疫苗接種后的免疫微環(huán)境動力學(xué)進行了嚴格評估，他們發(fā)現(xiàn)，新抗原疫苗治療后，復(fù)發(fā)腫瘤中的免疫炎性反應(yīng)整體上調(diào)，如CD8+T細胞、顆粒酶比例增加。
但腫瘤組織超級強大的適應(yīng)性或?qū)⒊蔀槲磥戆┌Y治療另一大難點，劉小龍團隊發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)腫瘤組織中攜帶這些新抗原的細胞比例顯著下降，而且這些腫瘤還有自我進化的能力，能產(chǎn)生新的突變?nèi)ヌ颖苄驴乖呙缂せ畹拿庖叻磻?yīng)。
故此，實時監(jiān)測免疫和臨床反應(yīng)對于評估新抗原疫苗接種后的反應(yīng)性、預(yù)測其功效則顯得至關(guān)重要。研究工作繼續(xù)深入，他們通過追蹤患者血液里ctDNA中的個性化新抗原突變，成功實現(xiàn)了對HCC患者免疫和臨床反應(yīng)的實時監(jiān)測和評估。
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