彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是常見的淋巴瘤亞型，占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的30%~40%，具有高度異質(zhì)性。根據(jù)基因表達(dá)譜（GFP）分析并參照細(xì)胞起源（COO），可以將DLBCL分為三個(gè)類型：生發(fā)中心B細(xì)胞樣（GCB）、活化B細(xì)胞樣（ABC）、第三型DLBCL。
目前，R-CHOP方案（利妥昔單抗，環(huán)磷酰胺，多柔比星，長(zhǎng)春新堿，潑尼松）是DLBCL的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但是，仍有~40%的患者會(huì)出現(xiàn)初治耐藥/難治/復(fù)發(fā)，尤以ABC亞型預(yù)后較差 [1]。近20年來，科學(xué)家們不斷嘗試和探索，卻仍未有優(yōu)效于R-CHOP方案的依據(jù)。
研究顯示，B細(xì)胞抗原識(shí)別受體（BCR）信號(hào)途徑的持續(xù)激活，在淋巴系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞的增殖和生存中起關(guān)鍵作用。Bruton酪氨酸激酶（BTK）是BCR信號(hào)傳導(dǎo)過程的中心介導(dǎo)體，是B細(xì)胞正常發(fā)育過程所必須的。激活BTK途徑，能增強(qiáng)淋巴細(xì)胞的增殖和生存。Ibrutinib，是一個(gè)針對(duì)BTK的抑制劑，通過抑制BTK的自我磷酸化，阻斷B細(xì)胞激活和BCR下游信號(hào)途徑，從而發(fā)揮治療作用 [2]。
前期研究發(fā)現(xiàn)，ibrutinib在復(fù)發(fā)/難治性DLBCL中顯示出良好的臨床療效，且在ABC亞型中的療效較GCB亞型更好，這可能與ABC亞型中BCR信號(hào)通路的持續(xù)激活有關(guān)。因此，領(lǐng)域內(nèi)對(duì)ibrutinib的一線應(yīng)用前景抱有較高的期待。
失落的“鳳凰”
Phoenix（鳳凰）研究，是一項(xiàng)雙盲III期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估ibrutinib聯(lián)合R-CHOP方案在初治非GCB DLBCL患者中的療效，研究結(jié)果于2019年3月正式發(fā)表在JCO雜志 [3]。患者按1:1隨機(jī)分為兩組，ibrutinib聯(lián)合R-CHOP組和安慰劑聯(lián)合R-CHOP組。主要終點(diǎn)包括ITT人群和ABC亞型人群的無事件生存（EFS）；次要終點(diǎn)包括PFS、OS和安全性。
試驗(yàn)共納入838名患者，隨機(jī)分為兩組，75.9%的患者是ABC亞型。研究結(jié)果未達(dá)到主要終點(diǎn)。ibrutinib聯(lián)合R-CHOP在ITT人群（HR=0.934，P=0.5906）和ABC亞型人群（HR=0.949，P=0.7311）中均未能延長(zhǎng)EFS。
ITT人群中，研究者評(píng)估的EFS. 圖片來自：J Clin Oncol. 2019; 37(15): 1285-1295.
預(yù)先計(jì)劃分析顯示，治療與年齡之間存在顯著的相互作用。對(duì)于年齡＜60歲的患者，ibrutinib聯(lián)合R-CHOP能顯著改善EFS（HR=0.579，P=0.0099）、PFS（HR=0.556）和OS（HR= 0.330，P=0.0013），輕度增加了不良事件發(fā)生率（35.7% vs 28.6%），兩個(gè)治療組間接受至少6個(gè)周期R-CHOP方案的患者比例相似。
年齡＜60歲的患者，研究者評(píng)估的EFS. 圖片來自：J Clin Oncol. 2019; 37(15): 1285-1295.
而年齡≥60歲患者中，ibrutinib聯(lián)合R-CHOP有較差的EFS、PFS和OS，明顯增加了嚴(yán)重不良事件發(fā)生率（63.4% vs 38.2%），并降低了可接受至少6個(gè)周期R-CHOP方案的患者比例（73.7% vs 88.8%）。
DLBCL基因分型的不斷完善
現(xiàn)有研究提示，根據(jù)基因表達(dá)譜（GFP）的COO分型，不能完全解釋DLBCL靶向治療的療效差異。除了Phoenix研究外，RUBUST研究（來那度胺聯(lián)合R-CHOP方案）也未達(dá)到研究終點(diǎn)。這可能是因?yàn)镃OO分型是基于GFP的分型，而不是包含腫瘤發(fā)病機(jī)制驅(qū)動(dòng)基因的遺傳學(xué)分型。
2018年，美國國家癌癥研究中心（NCI）的Schmitz等提出，將DLBCL患者的基因擴(kuò)增、突變、拷貝數(shù)異常改變、染色體重組等基因異常改變來綜合分析，進(jìn)行新的分子分型，又稱“四分型”，包括：MCD型、BN2型、N1型、EZB型 [4]。這四種亞型的細(xì)胞起源和對(duì)靶向治療的反應(yīng)存在差異：MCD型和N1型主要為ABC起源，預(yù)后較差；EZB型主要為GCB起源，預(yù)后較好。
各分子分型所占的比例. 圖片來自：N Engl J Med. 2018; 378(15): 1396-1407.
后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，“四分型”僅能涵蓋不到50%的病例。因此，2020年在“四分型”的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提出了“七分型”（ LymphGen法），可涵蓋更高比例的患者（63%），增加了A53型和ST2型，并將EZB型進(jìn)一步分為MYC正常/異常兩種亞型 [5]。這為DLBCL的精準(zhǔn)治療提供了新的方向。
DLBCL“七分型”基因特征和預(yù)后情況. 圖片來自：Cancer Cell. 2020; 37(4): 551-568.
精準(zhǔn)劃分人群，“鳳凰”重生
上文已經(jīng)說到，Phoenix研究結(jié)果顯示，在非GCB DLBCL的年輕患者（≤60歲）中，ibrutinib聯(lián)合R-CHOP方案可帶來生存獲益，但是這種獲益的分子基礎(chǔ)尚不清楚。
科學(xué)家們將Phoenix研究患者的組織標(biāo)本進(jìn)行了進(jìn)一步分析，分為3個(gè)亞型：MCD、BN2、N1。具體結(jié)果于2021年12月13日作為封面研究正式發(fā)表在Cancer Cell雜志 [6]。MCD和N1亞型患者（年齡≤60歲），接受ibrutinib聯(lián)合R-CHOP治療的3年EFS為100%，而僅接受R-CHOP方案者的EFS明顯較差，分別為42.9%和50%。
MCD、BN2、N1亞型的EFS. 圖片來自：Cancer Cell. 2021; 39(12): 1643-1653.
研究者在討論部分中提到，年齡對(duì)ibrutinib療效的影響，可能是次要的，而不是主要的，這種相關(guān)性可以看作一個(gè)子集分析。研究中觀察到ibrutinib在年輕患者特定分型中的獲益較為顯著，并有生物學(xué)基礎(chǔ)理論來支持。由于標(biāo)本的限制，這項(xiàng)研究未能評(píng)估A53等基因型。因此，ibrutinib的獲益可能不限于MCD和N1這兩個(gè)亞型。
根據(jù)現(xiàn)有研究，COO分型已經(jīng)不能滿足臨床需要。Phoenix結(jié)果為臨床治療帶來啟示，基于新的基因分子分型的治療是未來發(fā)展方向。但是，測(cè)序費(fèi)用高、數(shù)據(jù)分析復(fù)雜等原因也限制了臨床的實(shí)際應(yīng)用。期待未來能進(jìn)一步完善并規(guī)范測(cè)序平臺(tái)，為臨床診療以及患者帶來切實(shí)幫助。
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