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  體內(nèi)CAR-T來了！Science封面報道：注射mRNA直接生成CAR-T，有效修復(fù)心臟功能
  
  2022-01-11 來源：醫(yī)藥魔方
  
  
  
  賓夕法尼亞大學(xué)Perelman醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們在Science雜志以封面論文的形式發(fā)布了CAR-T治療心臟損傷的突破成果。研究顯示，通過注射包含mRNA的CD5靶向脂質(zhì)納米顆粒（LNP），能夠在體內(nèi)完整地產(chǎn)生治療性CAR-T細(xì)胞。對心臟疾病小鼠模型的分析表明，這種創(chuàng)新的治療方法能夠成功減少纖維化以及恢復(fù)心臟功能。
  
  這項成果不僅代表了CAR-T適應(yīng)證拓展方面的重要突破，更是體內(nèi)CAR-T療法領(lǐng)域的一項里程碑進(jìn)展。研究者們認(rèn)為，利用修飾的mRNA在體內(nèi)直接產(chǎn)生CAR-T細(xì)胞可能有廣泛的治療應(yīng)用。
  
  心力衰竭在一定程度上由活化的心臟成纖維細(xì)胞引起，這類細(xì)胞通過長期過量產(chǎn)生使心臟肌肉變硬，損害心臟功能的纖維物質(zhì)（這一過程即心臟纖維化），來響應(yīng)心臟損傷和炎癥。因此，科學(xué)家們設(shè)想，能否設(shè)計一種CAR-T細(xì)胞來攻擊活化的心臟成纖維細(xì)胞。
  
  目前上市以及在研的CAR-T療法大多數(shù)是指從患者體內(nèi)分離出T細(xì)胞，然后在體外對T細(xì)胞進(jìn)行改造，使其表達(dá)能夠識別癌細(xì)胞表面抗原（如CD19、BCMA）的嵌合抗原受體（CAR），接著再將CAR-T細(xì)胞進(jìn)行擴增，終末回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，發(fā)揮消滅癌細(xì)胞的作用。
  
  然而，與抗癌相比，利用這種傳統(tǒng)的CAR-T細(xì)胞療法來治療人類心臟衰竭或其他纖維化疾病面臨著獨特的挑戰(zhàn)。因為，成纖維細(xì)胞本身在體內(nèi)也具有正常而重要的功能，特別是在傷口愈合方面。由于傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞輸注到患者體內(nèi)后可以存活數(shù)月甚至數(shù)年，因此會持續(xù)抑制成纖維細(xì)胞的數(shù)量，損害傷口愈合（在癌癥治療中，CAR-T長期存在是一種優(yōu)勢，因為它們提供了持久的療效）。也就是說，如果患者在接受傳統(tǒng)CAR-T治療后受傷， CAR-T細(xì)胞的長期存在可能會帶來安全風(fēng)險。 LNP攜帶編碼FAP靶向CAR的mRNA，被注射到小鼠中后將mRNA遞送到T細(xì)胞中，導(dǎo)致瞬時FAP靶向 CAR表達(dá)。研究證實，F(xiàn)AP靶向CAR-T細(xì)胞能夠清除激活的成纖維細(xì)胞，改善高血壓心臟損傷小鼠模型心臟纖維化。
  
  為了解決這一問題，在這項新研究中，科學(xué)家們設(shè)計了一種更暫時、更可控、程序更簡單的CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)。具體來說，他們設(shè)計了一款mRNA，該mRNA編碼可與表達(dá)在成纖維細(xì)胞表面的成纖維細(xì)胞活化蛋白（FAP）結(jié)合的CAR；之后，他們將mRNA封裝在微小的氣泡樣脂質(zhì)納米顆粒(LNP)中，而LNP的表面又覆蓋著可以靶向T細(xì)胞的分子——靶向CD5的抗體（CD5天然地由T細(xì)胞和一小部分B細(xì)胞表達(dá)，并不是T細(xì)胞效應(yīng)功能所必需的）。
  
  將封裝后的mRNA分子注射到小鼠體內(nèi)后，mRNA分子被T細(xì)胞吸收，并作為成纖維細(xì)胞靶向受體的模板，有效地重編程了T細(xì)胞（產(chǎn)生了靶向FAP的CAR-T細(xì)胞），使其能夠攻擊激活的成纖維細(xì)胞。這種技術(shù)的一個關(guān)鍵進(jìn)步是，mRNA不能整合到T細(xì)胞DNA中，只能在T細(xì)胞內(nèi)存活幾天，之后T細(xì)胞恢復(fù)正常，不再攻擊成纖維細(xì)胞。
  
  更重要的是，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，盡管mRNA存在時間很短，但在模擬心力衰竭的小鼠中注射這種mRNA成功地重編程了大量的小鼠T細(xì)胞，使得小鼠心臟纖維化顯著減少，大部分心臟功能恢復(fù)。此外，治療一周后，沒有證據(jù)表明小鼠體內(nèi)仍有抗成纖維細(xì)胞（anti-fibroblast）T細(xì)胞活性（LNP注射24小時后，小鼠體內(nèi)檢測到抗 FAP CAR-T；注射后7天內(nèi)，這些CAR-T下降到無法檢測的水平）。
  
  據(jù)悉，研究人員正在繼續(xù)測試這種基于mRNA的瞬時CAR-T細(xì)胞技術(shù)，希望能開始臨床試驗。 “我們的這項研究顯著的進(jìn)步是，無需從患者體內(nèi)分離出T細(xì)胞，直接在體內(nèi)就能產(chǎn)生CAR-T細(xì)胞，這可能會帶來患者負(fù)擔(dān)得起的新型治療策略。同時，由于纖維化是許多嚴(yán)重疾病的基礎(chǔ)，包括心力衰竭、肝臟疾病和腎衰竭，因此，這種體內(nèi)CAR-T療法可能具有可擴展的疾病治療用途?！惫餐I(lǐng)導(dǎo)該研究的Jonathan A. Epstein博士說道。
  
  研究者們還表示，瞬時表達(dá)CAR的能力顯著提高了治療的安全性。Science雜志針對該成果配發(fā)的一篇觀點文章稱，這項工作代表了將個性化免疫療法轉(zhuǎn)化為易獲取、可負(fù)擔(dān)得起的“現(xiàn)貨型”免疫療法的令人興奮的一步。
  
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