安進(jìn)（AMGEN）近日宣布，歐盟委員會(huì)（EC）已附條件批準(zhǔn)靶向抗癌藥Lumykras（sotorasib）：該藥是一款（first-in-class）KRASG12C抑制劑，用于治療先前接受過(guò)至少一種系統(tǒng)治療后疾病進(jìn)展、攜帶KRAS G12C突變的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。針對(duì)該適應(yīng)癥的持續(xù)批準(zhǔn)，將取決于確證性臨床試驗(yàn)中對(duì)臨床益處的驗(yàn)證和描述。
值得一提的是，Lumykras是歐盟一個(gè)針對(duì)KRAS G12C突變的靶向療法，這是NSCLC中常見(jiàn)的生物標(biāo)志物之一。據(jù)估計(jì)，約13-15%的歐洲NSCLC患者攜帶KRAS G12C突變。
sotorasib是一個(gè)進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)的KRAS G12C抑制劑，于2021年5月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)（商品名為L(zhǎng)umakras），用于治療先前已接受過(guò)至少一種系統(tǒng)療法、經(jīng)FDA批準(zhǔn)的檢測(cè)方法證實(shí)存在KRAS G12C突變、局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。在臨床試驗(yàn)中，sotorasib治療顯示出快速、深度、持久的抗癌活性，具有積極的益處-風(fēng)險(xiǎn)特征。
截至目前，sotorasib已獲得全球35個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)。在中國(guó)，sotorasib于2021年2月被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評(píng)中心（CDE）納入“突破性治療藥物”。這一認(rèn)定是針對(duì)其用于治療既往接受過(guò)至少一種系統(tǒng)性治療的、攜帶KRAS G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。
值得一提的是，Lumakras是經(jīng)過(guò)近40年研究后批準(zhǔn)的一個(gè)KRAS靶向療法，是一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療攜帶KRAS G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的靶向療法。NSCLC是常見(jiàn)的肺癌類(lèi)型，約占全球每年220萬(wàn)例新診斷肺癌病例的84%。KRAS突變是NSCLC中常見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)突變，現(xiàn)在成為了一種“可成藥”的靶點(diǎn)。KRAS突變約占NSCLC突變的25%；其中，KRAS G12C是NSCLC中KRAS突變較為常見(jiàn)的類(lèi)型。約13%的非鱗狀NSCLC患者攜帶KRAS G12C突變。
此次歐盟批準(zhǔn)，基于2期CodeBreaK 100研究中晚期NSCLC患者隊(duì)列的陽(yáng)性結(jié)果。該研究是迄今為止在攜帶KRAS G12C突變的患者群體中開(kāi)展的較大規(guī)模的臨床試驗(yàn)。來(lái)自124例接受免疫療法和/或化療后病情進(jìn)展的KRAS G12C突變陽(yáng)性NSCLC患者隊(duì)列的數(shù)據(jù)顯示，Lumakras具有良好的療效和耐受性。
該隊(duì)列中，每日口服一次960mg Lumakras治療的患者，客觀(guān)緩解率（ORR）為37.1%（95%CI:28.6-46.2），中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為11.1個(gè)月，疾病控制率（DCR）為80.6%，中位總生存期（mOS）為12.5個(gè)月。常見(jiàn)的不良反應(yīng)為腹瀉（34%）、惡心（25%）、疲勞（21%）。常見(jiàn)的嚴(yán)重（級(jí)別≥3級(jí)）不良反應(yīng)為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高（ALT；5%）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高（AST；4%）、腹瀉（4%）。
sotorasib（AMG510）化學(xué)結(jié)構(gòu)式（圖片來(lái)源：selleck）
KRAS是被發(fā)現(xiàn)的一批癌基因中的一種，其突變存在于大約1/4的人類(lèi)腫瘤中，是腫瘤學(xué)藥物研發(fā)領(lǐng)域明確的靶標(biāo)之一。然而遺憾的是，盡管前景很好，但KRAS長(zhǎng)期以來(lái)幾乎無(wú)法攻克，這是由于該蛋白是一種無(wú)特征、近乎球形的結(jié)構(gòu)，無(wú)明顯的結(jié)合位點(diǎn)，很難合成一種能靶向結(jié)合并抑制期活性的化合物。這也使得KRAS成為了腫瘤藥研發(fā)領(lǐng)域“不可成藥”靶標(biāo)的代名詞。
sotorasib（AMG 510）是成功靶向KRAS并進(jìn)入人體臨床開(kāi)發(fā)的一批小分子抑制劑之一，可靶向抑制攜帶G12C突變的KRAS蛋白。sotorasib通過(guò)將G12C突變KRAS蛋白鎖定在一種非激活GDP結(jié)合狀態(tài)來(lái)特異性地和不可逆地抑制其促增殖活性。
通過(guò)開(kāi)發(fā)sotorasib，安進(jìn)承接了過(guò)去40年來(lái)癌癥研究中嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)之一。sotorasib是一個(gè)進(jìn)入臨床的KRASG12C抑制劑。目前，安進(jìn)正在以無(wú)與倫比的速度推進(jìn)規(guī)模較大、范圍較廣的全球KRASG12C抑制劑開(kāi)發(fā)項(xiàng)目，探索10多種藥物組合，臨床試驗(yàn)點(diǎn)橫跨五大洲。迄今為止，Lumakras/Lumykras已通過(guò)臨床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目和商業(yè)使用在全球治療了3000多例患者。
原文出處：EUROPEAN COMMISSION APPROVES LUMYKRAS® (SOTORASIB) FOR PATIENTS WITH KRAS G12C-MUTATED ADVANCED NON-SMALL CELL LUNG CANCER
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