-阿斯利康（AstraZeneca）與第一三共制藥（Daiichi Sankyo）近日聯(lián)合宣布，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）已受理Enhertu（trastuzumab deruxtecan）的補(bǔ)充生物制品許可申請(qǐng)（sBLA）：用于治療先前已接受過(guò)一種或多種抗HER2方案的不可切除性或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌成人患者。FDA已授予該sBLA優(yōu)先審查，并已指定《處方藥用戶(hù)收費(fèi)法（PDUFA）》目標(biāo)日期為2022年第二季度。
Enhertu是一款HER2靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC），由阿斯利康與第一三共合作開(kāi)發(fā)。2021年9月，F(xiàn)DA授予了Enhertu治療上市適應(yīng)癥的突破性藥物資格（BTD）。截至目前，Enhertu已獲美國(guó)FDA授予4項(xiàng)BTD，其中2項(xiàng)是治療乳腺癌。
此次sBLA，基于開(kāi)創(chuàng)性頭對(duì)頭3期DESTINY-Breast03試驗(yàn)的結(jié)果：與羅氏HER2靶向ADC產(chǎn)品Kadcyla（trastuzumab emtansine，T-DM1）相比，Enhertu將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了72%。這一優(yōu)秀的結(jié)果表明：Enhertu有潛力為HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌帶來(lái)治療范式轉(zhuǎn)變，并展現(xiàn)了Enhertu在早期治療環(huán)境中改變患者結(jié)局的潛力。
乳腺癌仍然是世界上常見(jiàn)的癌癥，2020年診斷出200多萬(wàn)例，導(dǎo)致全球近68.5萬(wàn)人死亡。大約五分之一的乳腺癌病例被認(rèn)為是HER2陽(yáng)性。盡管起初使用曲妥珠單抗和紫杉烷進(jìn)行治療，HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者通常都會(huì)經(jīng)歷疾病進(jìn)展，需要更有效的治療選擇來(lái)進(jìn)一步延遲疾病進(jìn)展和延長(zhǎng)生存期。
Kadcyla是一款已被批準(zhǔn)用于治療上述HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的靶向藥物。DESTINY-Breast03是一個(gè)比較Enhertu與陽(yáng)性對(duì)照藥物的全球3期頭對(duì)頭試驗(yàn)。先前接受過(guò)治療的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，采用目前可用的HER2靶向療法治療通常會(huì)在不到一年的時(shí)間內(nèi)經(jīng)歷疾病進(jìn)展。在DESTINY-Breast03試驗(yàn)中，接受Enhertu治療的患者，在各種療效終點(diǎn)和關(guān)鍵亞組中觀察到高度且一致的顯著益處，這支持了Enhertu作為這類(lèi)HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者新護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)的潛力。
DESTINY-Breast03試驗(yàn)的詳細(xì)陽(yáng)性結(jié)果于2021年9月在歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(huì)（ESMO）虛擬大會(huì)上公布，數(shù)據(jù)顯示：在先前接受過(guò)曲妥珠單抗（trastuzumab）和紫杉烷治療的HER2陽(yáng)性不可切除性和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，Enhertu療效顯著優(yōu)于Kadcyla，在多個(gè)療效終點(diǎn)和關(guān)鍵亞組中觀察到高度且一致的顯著益處。
會(huì)上公布的數(shù)據(jù)顯示，在預(yù)先指定的中期分析中，DESTINY-Breast03試驗(yàn)達(dá)到了無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）主要終點(diǎn)：與Kadcyla相比，Enhertu將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低72%（HR=0.28；95%CI:0.22-0.37；p=7.8x10E-22）。在分別對(duì)Enhertu組和Kadcyla組進(jìn)行15.5個(gè)月和13.9個(gè)月的隨訪后，Enhertu組患者的中位PFS尚未達(dá)到（95%CI:18.5-NE），而Kadcyla組患者的中位PFS為6.8個(gè)月（95%CI:5.6-8.2）。
在研究者評(píng)估的PFS關(guān)鍵次要終點(diǎn)方面，Enhertu組患者的中位PFS是Kadcyla組的3倍（25.1個(gè)月 vs 7.2個(gè)月；HR=0.26；95%CI:0.20-0.35；p=6.5x10E-24）。在接受Enhertu治療的關(guān)鍵亞組患者中，包括那些有穩(wěn)定腦轉(zhuǎn)移史的患者，均觀察到一致的PFS益處。
此外，在關(guān)鍵次要終點(diǎn)總生存期（OS）方面：與Kadcyla組相比，Enhertu組顯示出OS有改善的強(qiáng)烈趨勢(shì)（HR=0.56；95%CI:0.36-0.86；名義p=0.007172），但該分析尚不成熟，且無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Enhertu組幾乎所有患者在一年后均存活（94.1%），Kadcyla組存活率為85.9%。
與Kadcyla組相比，Enhertu組確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）提高一倍多（79.7% vs 34.2%）。Enhertu組中觀察到42例（16.1%）完全緩解（CR）和166例（63.6%）部分緩解（PR），而Kadcyla組中觀察到23例（8.7%）完全緩解（CR）和67例（25.5%）部分緩解（PR）。
該試驗(yàn)中，Enhertu的安全性與先前的臨床試驗(yàn)一致，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)新的安全性問(wèn)題。Enhertu組常見(jiàn)的≥3級(jí)治療期不良事件為中性粒細(xì)胞減少（19.1%）、血小板減少（7.0%）、白細(xì)胞減少（6.6%）和惡心（6.6%）。根據(jù)獨(dú)立審查委員會(huì)確定，有27例（10.5%）治療相關(guān)間質(zhì)性肺病（ILD）或肺炎報(bào)告。大多數(shù)（9.7%）為低級(jí)別（1級(jí)或2級(jí)），報(bào)告了2例3級(jí)（0.8%）事件。未發(fā)生4級(jí)或5級(jí)ILD或肺炎事件。
DESTINY-Breast03試驗(yàn)結(jié)果
2019年3月，阿斯利康與第一三共達(dá)成了一項(xiàng)總價(jià)值69億美元免疫腫瘤學(xué)合作，共同開(kāi)發(fā)Enhertu治療各種HER2表達(dá)水平或HER2突變的癌癥患者，包括胃癌、結(jié)直腸癌和肺癌、HER2低表達(dá)乳腺癌。
Enhertu是一種新一代ADC藥物，通過(guò)一種4肽鏈接子將靶向HER2的人源化單克隆抗體trastuzumab（曲妥珠單抗）與一種新型拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）鏈接在一起，可靶向遞送細(xì)胞毒制劑至癌細(xì)胞內(nèi)，與通常的化療相比，可減少細(xì)胞毒制劑的全身暴露。
截至目前，Enhertu（5.4mg/kg）已在多個(gè)國(guó)家被批準(zhǔn)：作為單藥療法，用于治療在轉(zhuǎn)移性疾病中接受過(guò)2種或2種以上抗HER2治療方案的不可切除性或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌成人患者。此外，Enhertu（6.4mg/kg）也已在多個(gè)國(guó)家被批準(zhǔn)：用于治療先前接受了曲妥珠單抗方案的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性胃或胃食管連接部（GEJ）腺癌成人患者。
乳腺癌是女性中常見(jiàn)的癌癥類(lèi)型，也是女性癌癥相關(guān)死亡的首要原因之一。乳腺癌病例中大約20%為HER2陽(yáng)性，盡管近年來(lái)已取得治療進(jìn)展并有多款新藥獲批，但在HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中仍存在著顯著的臨床需求。這種疾病仍然是無(wú)法治愈的，患者在接受目前可用的療法后會(huì)病情進(jìn)展。HER2是一種酪氨酸激酶受體促生長(zhǎng)蛋白，表達(dá)于多種腫瘤細(xì)胞表面，包括胃癌、乳腺癌、肺癌和結(jié)直腸癌，與侵襲性疾病和預(yù)后較差相關(guān)。
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