為了能重復(fù)CAR-T療法在血癌中的成功，實(shí)體瘤研究的一個(gè)關(guān)鍵方向是使工程免疫細(xì)胞能夠更好地靶向腫瘤。近期，來(lái)自意大利IRCCS圣拉斐爾科學(xué)研究所的研究人員提出了一種方法可以實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。
他們發(fā)現(xiàn)，在胰腺腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的一種稱為N-聚糖的糖基結(jié)構(gòu)，可以保護(hù)癌細(xì)胞免受CAR-T細(xì)胞的殺傷。在不同的胰腺癌小鼠模型中，用一種葡萄糖/甘露糖類似物2-脫氧-D-葡萄糖（2DG）破壞腫瘤表面“糖衣層”可增強(qiáng)CAR-T殺傷作用，并在體外實(shí)驗(yàn)中顯示出對(duì)抗其他癌癥的良好療效。
相關(guān)研究結(jié)果于1月19日發(fā)表在Science Translational Medicine上。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)可能為設(shè)計(jì)更好的抗胰腺癌和其他實(shí)體瘤的CAR-T細(xì)胞治療策略鋪平道路。
糖基化是糖基分子附著和修飾蛋白質(zhì)的過(guò)程，在細(xì)胞過(guò)程中起著重要作用。癌細(xì)胞往往表現(xiàn)出異常的糖基化，并且與健康細(xì)胞相比其聚糖外殼的表達(dá)更加多樣化。其中，N-聚糖的增加是癌癥中發(fā)現(xiàn)的常見的改變之一。
胰腺癌預(yù)后極差，治療選擇有限。CAR-T療法對(duì)其治療效果也不佳，需要制定更復(fù)雜的策略。在這項(xiàng)研究中，研究小組通過(guò)破壞編碼合成糖基外膜關(guān)鍵酶的MGAT5基因來(lái)阻止胰腺腫瘤細(xì)胞中的支鏈N-聚糖，然后用他們先前開發(fā)的針對(duì)CD44v6（一種高度糖基化的蛋白質(zhì)）的CAR-T細(xì)胞來(lái)攻擊癌細(xì)胞。CAR-T細(xì)胞顯示出明顯增強(qiáng)的抗腫瘤活性：細(xì)胞溶解活性以及細(xì)胞因子IFN-γ和TNF-α的產(chǎn)生增加（下圖）。
來(lái)源：Science Translational Medicine
通過(guò)深入研究提高療效背后的機(jī)制，研究人員發(fā)現(xiàn)N-聚糖干擾了免疫突觸的形成。而CAR正是依靠這種突觸來(lái)激活T細(xì)胞并發(fā)揮其功能，也即CAR-T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞通過(guò)免疫突觸結(jié)合后對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷。
隨后，研究小組嘗試用2DG（優(yōu)先于健康細(xì)胞在腫瘤細(xì)胞中聚集）抑制N-糖基化。在兩種胰腺癌異種移植小鼠模型中，2DG和CAR-T細(xì)胞的組合治療顯示出較佳的腫瘤控制效果，與單一治療相比，顯著延長(zhǎng)了小鼠的存活時(shí)間。
來(lái)源：Science Translational Medicine
更重要的是，在同樣接受2DG治療的小鼠中，進(jìn)入腫瘤的T細(xì)胞表現(xiàn)出耗竭狀態(tài)減少，一些免疫抑制標(biāo)記物如TIM-3和PD-1的表達(dá)降低（下圖）。我們知道，持續(xù)的抗原刺激和抑制性受體的表達(dá)可能導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭，這是CAR-T細(xì)胞對(duì)抗實(shí)體瘤療效的主要障礙。
來(lái)源：Science Translational Medicine
這些發(fā)現(xiàn)表明，CAR-T與2DG聯(lián)合使用不僅可以提高腫瘤清除率，還可能使CAR-T細(xì)胞逃避免疫檢查點(diǎn)抑制。
除了胰腺癌外，添加2DG還有助于提高CAR-T對(duì)其他高度糖基化腫瘤（CD44v6 CAR-T單獨(dú)治療效果不佳）的殺傷能力，包括卵巢癌和膀胱癌。
事實(shí)上，繼成功征戰(zhàn)血液瘤后，科學(xué)家們一直在積極尋求有效的解決方案，以克服阻礙CAR-T在實(shí)體腫瘤中發(fā)揮作用的障礙：
為了解決合適的CAR可以靶向的腫瘤特異性抗原缺乏問(wèn)題，賓夕法尼亞大學(xué)費(fèi)城兒童醫(yī)院（CHOP）的研究小組開發(fā)出一種新型CAR-T——“peptide-centric” CAR-T（PC CAR-T），該療法打破了CAR-T只能靶向腫瘤細(xì)胞表面抗原的局限，綜合利用了“Ag-Ab”與“TCR-pMHC”兩種識(shí)別，集合了CAR-T和TCR-T兩種產(chǎn)品的優(yōu)勢(shì)，可以實(shí)現(xiàn)CAR-T對(duì)于腫瘤胞內(nèi)抗原的靶向，有望顯著擴(kuò)展CAR-T療法可以治療的癌癥類型和患者群體。
加拿大生物技術(shù)Oncolytics Biotech正在研究一種叫做pelareorep的溶瘤病毒，以改變可能抑制T細(xì)胞活性的惡性腫瘤微環(huán)境。其與梅奧診所合作的研究顯示，武裝該溶瘤病毒的CAR-T細(xì)胞增強(qiáng)了實(shí)體瘤小鼠的抗腫瘤活性。
總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)表明，CAR-T與2DG聯(lián)用可以對(duì)抗多層次的腫瘤抵抗，包括腫瘤浸潤(rùn)不足和抑制通路的破壞作用。
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