復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出肝癌早篩模型蟬聯(lián)榜單
原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC）是我國(guó)癌癥死亡的主要原因之一，包括肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和混合型（combined HCC-ICC，cHCC-ICC），因其發(fā)病隱匿，進(jìn)展快，導(dǎo)致80%的患者就診時(shí)已是晚期，五年生存率僅為19%。早篩早診對(duì)于預(yù)防肝癌和提高肝癌患者的生存率至關(guān)重要，在過(guò)去幾十年中，雖已引入了新的成像技術(shù)和血清學(xué)標(biāo)志物檢查來(lái)提高診斷能力，然而，許多技術(shù)對(duì)于PLC篩查并不是較佳的，并且它們的應(yīng)用受到不同因素的限制，因此目前的研究聚焦于開(kāi)發(fā)出簡(jiǎn)便快捷的早期篩查方法。
細(xì)胞外游離DNA（cell-free DNA，cfDNA），是指細(xì)胞凋亡和壞死后，釋放入血的DNA片段，因而cfDNA攜帶原始組織細(xì)胞的遺傳表觀信息，為液體活檢中的實(shí)體腫瘤診斷提供了安全、簡(jiǎn)捷、微創(chuàng)等優(yōu)勢(shì)。
近日，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉院士、周儉教授和王征教授團(tuán)隊(duì)，使用肝癌患者的血漿cfDNA樣本進(jìn)行了低深度的全基因組測(cè)序（whole-genome sequencing，WGS），基于片段組學(xué)的機(jī)器學(xué)習(xí)，建立了肝癌早篩模型，該模型區(qū)分肝癌和非肝癌的曲線下面積（area under the curve，AUC）高達(dá)0.995，在98.8%特異性下靈敏度高達(dá)96.8%，顯示出優(yōu)異的預(yù)測(cè)性能。該研究成果目前已發(fā)表于肝臟病學(xué)頂刊Hepatology（圖1）。
本研究在2019.06-2020.12期間，共招募716名受試者，包括原發(fā)性肝癌（PLC）患者381例和非肝癌對(duì)照335例（乙肝和/或肝硬化高風(fēng)險(xiǎn)人群104例，健康人群231例）。根據(jù)受試者臨床病理特征，按照1：1分為訓(xùn)練隊(duì)列（N=362例）和驗(yàn)證隊(duì)列（N=354例），兩個(gè)隊(duì)列中肝癌亞型（HCC、ICC和cHCC-ICC）的分布和真實(shí)世界中的比例一致。分別收集受試者的血漿cfDNA樣本進(jìn)行低深度的WGS，獲得了cfDNA片段組學(xué)特征。然后，對(duì)cfDNA片段的兩個(gè)相關(guān)特征，即：片段大小分布（Fragment Size Distribution，F(xiàn)SD）和片段大小比值（Fragment Size Ratio，F(xiàn)SR），在訓(xùn)練隊(duì)列中進(jìn)行機(jī)器學(xué)習(xí)，并構(gòu)建了三種基本的子模型，經(jīng)檢驗(yàn)有效后整合出肝癌早篩模型，進(jìn)而在驗(yàn)證隊(duì)列中對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)驗(yàn)證（圖2）。
研究結(jié)果顯示，肝癌早篩模型的預(yù)測(cè)性能優(yōu)越。在區(qū)分肝癌和非癌方面，AUC高達(dá)0.995，在98.8%特異性下靈敏度高達(dá)96.8%；對(duì)于肝癌和肝硬化/乙肝高風(fēng)險(xiǎn)人群，顯示性能仍?xún)?yōu)越，特異性達(dá)96.1%；對(duì)于肝癌和健康人群，體現(xiàn)出更佳的預(yù)測(cè)性能，特異性可達(dá)100%（圖3）。
研究人員將模型在臨床亞組中進(jìn)行了驗(yàn)證，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)于不同的病理類(lèi)型，肝癌早篩模型的預(yù)測(cè)性能仍?xún)?yōu)異：檢測(cè)HCC的敏感性達(dá)96.2%，而檢測(cè)ICC和cHCC-ICC的敏感性均高達(dá)100%。同時(shí)，該模型在極早期肝癌（TNM IA期/BCLC 0期/CNLC Ia期）、甲胎蛋白陰性（AFP＜20 ug/L）、低總膽紅素（TBIL）、低白蛋白以及小肝癌（＜3 cm）中均有優(yōu)異的預(yù)測(cè)性能（圖4）。與傳統(tǒng)的肝癌生物標(biāo)志物AFP（AUC 0.781）相比，此模型（AUC 0.985）顯示出更好的預(yù)測(cè)性能，能有效提升篩查效果。
雖然該模型使用的測(cè)序深度已低至4X，為了能繼續(xù)降低篩查成本，研究人員將樣本測(cè)序深度依次減至3X、2X、1X和0.5X，結(jié)果顯示，早篩模型在超低測(cè)序深度測(cè)序下保持了一致的優(yōu)異性能。即使測(cè)序深度降至1X時(shí)，肝癌篩查模型在區(qū)分肝癌和非癌的AUC也可達(dá)0.994，在98.8%特異性下靈敏度高達(dá)93.7%（圖5）。
PLC的兩種主要組織學(xué)類(lèi)型，HCC和ICC分別約占所有肝癌的75%和12-15%，因?yàn)檫@兩種疾病在治療上有著顯著差異，所以區(qū)分HCC和ICC在臨床上也很重要。終末，研究人員使用驗(yàn)證隊(duì)列中的HCC（N=159例）和ICC（N=26例）樣本進(jìn)行驗(yàn)證，區(qū)分HCC和ICC的AUC達(dá)0.776，顯示出該肝癌早篩模型在區(qū)分HCC和ICC上有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值（圖6）。
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