作為PRC2的催化組分，EZH2的激活性突變或會通過酶活性和非酶活性來促進(jìn)細(xì)胞增殖、腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移；EZH2-Y641的功能獲得性突變是彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）中重要的一個突變。盡管諸如EPZ-6438等EZH2激酶抑制劑能提供一定的臨床效益，但特定癌細(xì)胞仍然會對EZH2的酶類抑制產(chǎn)生一定的耐受性，這或許是因為其在功能上無法靶向作用突變的EZH2，或者由于細(xì)胞對EZH2的非組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶活性的依賴；因此，破壞突變的EZH2蛋白或許有望有效靶向作用依賴于EZH2的非催化活性的EZH2突變的癌癥類型。
科學(xué)家有望識別出人類惡性血液腫瘤的新型治療性靶點
近日，一篇發(fā)表在國際雜志Leukemia上題為“Inhibition of the deubiquitinating enzyme USP47 as a novel targeted therapy for hematologic malignancies expressing mutant EZH2”的研究報告中，來自中國科學(xué)院合肥物理科學(xué)研究院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，對泛素特異肽酶47(USP47，ubiquitin specific peptidase 47)的抑制或許能作為一種新型治療性靶點來開發(fā)治療攜帶突變腫瘤蛋白EZH2的惡性血液腫瘤。
研究者表示，去泛素化酶（DUB）或許能選擇性穩(wěn)定突變的EZH2。惡性血液腫瘤是一種開始于骨髓（血液所產(chǎn)生的部位）的癌癥類型，近期研究人員發(fā)現(xiàn)，zeste同系物2的表觀遺傳調(diào)節(jié)增強(qiáng)子（EZH2）或許引起具有較高的突變率，從而就能作為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）和成人急性骨髓性白血?。ˋML）的一個重要的靶點。然而，EZH2的二次突變和獨立于酶活性的作用就引發(fā)了對酶類抑制劑的長期療法耐受性，因此，破壞突變體EZH2蛋白或能有效靶向作用EZH2突變的癌癥類型，并能克服藥物的耐受性。
這項研究中，利用化學(xué)遺傳篩查并結(jié)合臨床前模型研究的方式，研究者Yang等人發(fā)現(xiàn)，一種小分子化合物或能誘導(dǎo)突變EZH2發(fā)生泛素所介導(dǎo)的降解，從而在體外和體內(nèi)導(dǎo)致AML和DLBCL細(xì)胞死亡。通過更為廣泛的選擇性分析，研究人員發(fā)現(xiàn)，USP47或許是穩(wěn)定突變的EZH2的一種新型的DUB，且能作為突變EZH2陽性的惡性血液腫瘤的一種潛在的治療性靶點。
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從機(jī)制上來講，USP47能在突變EZH2表達(dá)細(xì)胞中高度表達(dá)，且能與突變體結(jié)合并穩(wěn)定突變的EZH2而并非野生型的EZH2；抑制USP47或能使得正常細(xì)胞中的野生型EZH2恢復(fù)正常，從而就避免了臨床治療過程中所產(chǎn)生的不良副作用。研究者發(fā)現(xiàn)，USP10能選擇性地靶向作用FLT3-ITD和激酶抑制劑耐受性的FLT3突變體（而并非AML中野生型的FLT3），而JOSD1抑制劑也能在AML中選擇性靶向作用JAK2-V617F。
研究者Yang說道，通過DUB抑制來促進(jìn)突變體EZH2的降解而并非抑制其活性或許能作為一種創(chuàng)新型的手段，來幫助克服對當(dāng)前EZH2酶類抑制劑的耐受性。本文研究中，研究人員的研究發(fā)現(xiàn)或許提供了額外的好處，既避免了臨床使用EZH2抑制所產(chǎn)生的不良副作用，又克服了能降低臨床治療效益的與EZH2激酶抑制相關(guān)的限制。
綜上，本文研究結(jié)果表明，利用一種小型的分子抑制劑來靶向作用USP47或能作為一種新型潛在療法來治療以突變EZH2表達(dá)為主要特征的DLBCL和其它人類惡性血液腫瘤。
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