肝癌是全球癌癥相關(guān)死亡的第三大原因，其中常見的類型是肝細(xì)胞癌（HCC）。對于早期肝細(xì)胞癌而言，手術(shù)切除是標(biāo)準(zhǔn)治療。但多達(dá)70%患者在術(shù)后仍會(huì)復(fù)發(fā)，并且尚無圍手術(shù)期干預(yù)顯示出生存益處。
近日，《柳葉刀-胃腸病學(xué)和肝臟病學(xué)》新發(fā)表一項(xiàng)來自西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）團(tuán)隊(duì)的2期臨床試驗(yàn)結(jié)果。研究顯示，新輔助免疫治療cemiplimab（PD-1抑制劑）在近1/3患者中誘導(dǎo)了腫瘤細(xì)胞在術(shù)前大面積（≥50%）死亡。
論文指出，這是“迄今報(bào)道的肝細(xì)胞癌PD-1抑制劑單藥新輔助治療的較大臨床試驗(yàn)?！毖芯恐杏^察到的病理緩解支持設(shè)計(jì)更大規(guī)模的試驗(yàn)，來進(jìn)一步確定較佳治療持續(xù)時(shí)間并明確臨床獲益。
截圖來源：The Lancet Gastroenterology & Hepatology
既往研究已經(jīng)初步顯示，新輔助免疫治療在多種腫瘤類型中能夠誘導(dǎo)病理緩解，并可能降低肝細(xì)胞癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。新輔助免疫療法不僅可以殺死腫瘤，還有望通過持久的免疫反應(yīng)，殺死手術(shù)難以完全消除的微小癌細(xì)胞，而這些微小癌細(xì)胞可能導(dǎo)致未來的癌癥復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。因此，這項(xiàng)研究旨在評估cemiplimab新輔助治療在可切除肝細(xì)胞癌患者中的臨床活性。
這是一項(xiàng)單臂、開放標(biāo)簽的2期試驗(yàn)，共納入了21例可切除肝細(xì)胞癌（Ib、II和IIIb期）患者，患者接受cemiplimab新輔助治療（350 mg靜脈輸注，每3周接受兩個(gè)周期治療），隨后進(jìn)行手術(shù)切除，術(shù)后再進(jìn)行cemiplimab輔助治療（350 mg靜脈注射，每3周接受8個(gè)周期）。
研究主要終點(diǎn)是病理檢查的顯著腫瘤壞死（tumour necrosis，定義為切除腫瘤>70%壞死）。次要終點(diǎn)包括手術(shù)延遲、總體緩解率、CD8+ T細(xì)胞密度的變化和不良事件。在接受至少一劑cemiplimab并完成手術(shù)切除的所有患者中分析腫瘤壞死和緩解率；在意向治療人群中分析安全性和其他終點(diǎn)?；颊呓邮芰酥委熐盎顧z，并在整個(gè)治療過程中接受了血液采集。
所有入組患者都接受了cemiplimab新輔助治療，20例患者成功切除。其中4例（20%）患者在新輔助免疫治療后觀察到明顯的腫瘤壞死，包括3例（15%）為完全壞死；7例（35%）患者腫瘤壞死率≥50%。根據(jù)影像學(xué)結(jié)果，3例（15%）患者達(dá)到部分緩解（腫瘤體積縮小≥30%），所有其他患者的疾病保持穩(wěn)定。
20例手術(shù)患者的緩解（影像學(xué)）和腫瘤壞死（影像學(xué)和病理學(xué)）情況。（圖片來源：參考資料[1]）
腫瘤壞死的MRI評估結(jié)果與病理學(xué)評估結(jié)果密切相關(guān)，但壞死評估結(jié)果（無論病理學(xué)或影像學(xué)）與腫瘤緩解結(jié)果只有中度相關(guān)性，并且這種相關(guān)性并不顯著。這種差異提示，每個(gè)指標(biāo)在量化腫瘤體積減少方面都有各自的局限性。
免疫組化分析顯示，壞死率≥50%的患者，往往在治療前的免疫細(xì)胞數(shù)量就更多，治療后免疫浸潤密度和腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞進(jìn)一步增加，包括CD8+ T細(xì)胞浸潤顯著增加。換言之，治療前免疫系統(tǒng)已在對抗癌癥的患者往往對免疫療法有更多的反應(yīng)，且免疫系統(tǒng)會(huì)被免疫療法進(jìn)一步激活。
治療安全性可接受。沒有一名患者因不良事件而取消手術(shù)。新輔助免疫療法的一大可預(yù)見潛在障礙是因毒性風(fēng)險(xiǎn)而導(dǎo)致根治性手術(shù)延遲，這項(xiàng)試驗(yàn)中，只有1例患者出現(xiàn)肺炎，導(dǎo)致手術(shù)延遲2周。
20名（95%）患者在新輔助治療期間出現(xiàn)任何級(jí)別的治療相關(guān)不良事件。常見的任何級(jí)別不良事件是天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（4例）、血肌酸磷酸激酶升高（3例）、便秘（3例）和疲勞（3例）。
7例患者出現(xiàn)3級(jí)不良事件，包括血肌酸磷酸激酶升高（2例）和低白蛋白血癥（1例）。
未觀察到4級(jí)或5級(jí)事件。
“我們認(rèn)為患者在手術(shù)前接受免疫治療更好，因?yàn)槿藗冊谵D(zhuǎn)移前更健康，他們的免疫系統(tǒng)處于更好的狀態(tài)，可以更好抵抗癌癥。結(jié)合許多其他類型腫瘤的新輔助免疫治療試驗(yàn)結(jié)果，這項(xiàng)研究支持了有必要評估圍手術(shù)期免疫治療策略以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)?！毖芯客ㄓ嵶髡?、西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院Thomas Marron教授表示，“未來更大規(guī)模的試驗(yàn)將有助于確定新輔助免疫療法的實(shí)用性、安全性和生存獲益?！?/span>
同期評論文章也指出，未來研究應(yīng)考慮肝癌新輔助免疫治療合適的藥物組合、較佳治療持續(xù)時(shí)間以及基于危險(xiǎn)因素分層的后續(xù)術(shù)后治療。早期疾病活動(dòng)性指標(biāo)（如腫瘤壞死）與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)持久降低之間的相關(guān)性仍有待證實(shí)。
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