研究發(fā)現(xiàn)：自噬基因在卵巢癌中起抑癌作用
南卡羅萊納醫(yī)科大學(xué)(MUSC)和加州大學(xué)圣迭戈分校(UCSD)的科學(xué)家本月在《公共科學(xué)圖書館·遺傳學(xué)》(PLOS Genetics)雜志上發(fā)表的研究結(jié)果顯示，自噬或“自食”基因在某些類型的卵巢癌中對腫瘤有作用，這為數(shù)十年來的爭議提供了新的證據(jù)。
自噬是一種細胞循環(huán)途徑，科學(xué)家認(rèn)為它在癌癥對化療等壓力的抵抗中發(fā)揮作用?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)，自噬基因也能阻止腫瘤的形成?；袅炙拱┌Y中心的研究員喬·德萊尼博士說，這一發(fā)現(xiàn)在老鼠身上得到了驗證，它有助于解決幾十年來主要基于塑料培養(yǎng)皿中培養(yǎng)的細胞的爭論。德萊尼和他的同事、加州大學(xué)圣地亞哥分校婦科腫瘤科的德韋恩·斯圖派克博士合作。
德萊尼使用生物信息學(xué)研究和濕實驗室研究，研究非整倍體如何導(dǎo)致疾病，尤其是卵巢癌。非整倍性是指細胞內(nèi)染色體數(shù)目異常，從而導(dǎo)致癌癥或唐氏綜合癥等疾病。高級別漿液性癌是惡性的卵巢癌，占所有卵巢癌病例的70%。
本研究集中于兩個自噬基因:BECN1和LC3B。每個人都有兩個這樣的基因副本：一個來自父母雙方。BECN1的一個拷貝在四種乳腺癌和五種漿液性卵巢癌中丟失。這對于腫瘤抑制基因來說是非常常見的。BECN1一直存在爭議，因為它很少發(fā)生突變，即使它丟失了，它也經(jīng)常和它的鄰居BRCA1一起丟失。德萊尼說，一些科學(xué)家認(rèn)為BECN1的缺失是一個巧合。
然而，以往的細胞培養(yǎng)研究提示了BECN1被抑制時的腫瘤啟動特性，提示了目前的研究。
斯圖派克說:“關(guān)于BECN1在卵巢癌中的作用，有很多強有力的信息表明情況更加復(fù)雜。當(dāng)時我們正在研究一種小鼠卵巢癌模型，我們可以在基因水平上對其進行修改。是時候把這個問題擱置起來，直接測量腫瘤的抑制程度了?！?/span>
在這個小鼠模型中，德萊尼和斯圖派克執(zhí)行了在患者身上發(fā)現(xiàn)的相同的部分缺失，在哺乳動物身上發(fā)現(xiàn)了兩個BECN1等位基因中的一個。德萊尼說，結(jié)果是直接的和具有決定性的。在這項研究中，一個被BECN1抑制的老鼠在3個月大的時候有一個相當(dāng)大的腫瘤?！斑@種尺寸的腫瘤通常要到4到6個月才會形成，由此我們知道我們就發(fā)現(xiàn)了一些東西?！彼f。
然后，多年的研究進入了研究為什么BECN1單等位基因缺失可以起到抑癌作用的研究。利用實驗室中的小鼠腫瘤和人類卵巢癌細胞，15名研究人員組成的團隊測試了多種表型，以確定自噬基因缺失導(dǎo)致癌癥的原因。
作者懷疑細胞新陳代謝是這種循環(huán)途徑被破壞后強烈的影響之一。超高效液相色譜質(zhì)譜法對自噬基因減少的卵巢癌細胞進行代謝組學(xué)研究。令人驚訝的是，新陳代謝幾乎沒有改變。相反，卵巢癌細胞似乎刪除BECN1以增加腫瘤的進化能力。
“癌癥一直是很難對付的，因為它有應(yīng)對治療的能力。很明顯，移除這些基因增加了基因進化的速度。更糟糕的是，其中許多變化是隨機的，這使得癌癥有可能進化出許多不同類型的耐藥性?！钡氯R尼說。
他說，盡管自噬基因的這種腫瘤抑制作用令人恐懼，但考慮到有那么多患者失去了自噬基因的一個等位基因，這種腫瘤對低水平自噬的依賴實際上可能使下一代卵巢癌治療成為可能。
斯圖派克也表示認(rèn)同，“很長時間以來，我們都知道自噬在卵巢癌中是非常不同的。輸卵管和卵巢的正常細胞表達高水平的自噬蛋白。然而，在一個腫瘤中發(fā)現(xiàn)許多自噬基因被刪除。這種表達的缺乏有助于腫瘤的形成，但也可能造成新藥的弱點。
“在這項腫瘤抑制研究之前，我們已經(jīng)證明，進一步堵塞細胞的循環(huán)系統(tǒng)可以殺死更高級的漿液性卵巢癌?，F(xiàn)在我們知道為什么腫瘤會有這種脆弱性了?！?/span>
在他們之前的研究中，作者發(fā)現(xiàn)自噬藥物可以殺死困難形式的卵巢癌。研究人員使用了來自一名癌癥患者的腫瘤細胞，這些細胞生長在老鼠體內(nèi)。
以自噬為目標(biāo)的氯喹已經(jīng)在癌癥試驗中進行了試驗。具有諷刺意味的是，它被用于自噬水平非常高的腫瘤，與卵巢癌正好相反。我們認(rèn)為，與其他自噬干擾物相結(jié)合，氯喹可能在漿液性卵巢癌試驗中發(fā)揮較好作用，因為這些細胞已經(jīng)受損。不過，這還有待嘗試?！钡氯R尼說。
德萊尼和斯圖帕克進一步在《公共科學(xué)圖書館·遺傳學(xué)》雜志上揭示了為什么在臨床試驗中測試自噬靶向藥物提供了進一步的理由。尋找新療法的非營利捐贈者對完成自噬研究至關(guān)重要，其中包括Nine Girls Ask。未來測試這些自噬藥物臨床前模型的研究將部分由Sheryl Prisby研究獎學(xué)金資助，以及由霍林斯癌癥中心的自行車騎行和募捐活動LOWVELO產(chǎn)生的資金。
德萊尼說，考慮到10位漿液性卵巢癌患者中有9位存在多重自噬基因缺失，他希望看到更多的研究得到資助。卵巢癌在女性癌癥死亡人數(shù)中排名第五，是女性生殖系統(tǒng)中死亡人數(shù)多的一種癌癥。
“臨床試驗是昂貴的，這些藥物不會產(chǎn)生利潤，因為它們很便宜，而且通常沒有專利。我們將繼續(xù)努力，說服癌癥研究團體自噬中斷是一個有價值的戰(zhàn)略。我們希望拯救生命。”
原文來源：
https://medicalxpress.com/news/2020-02-autophagy-genes-tumor-suppressors-ovarian.html
聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息，如作者信息標(biāo)記有誤，或侵犯您的版權(quán)，請聯(lián)系我們，我們將在及時修改或刪除內(nèi)容，聯(lián)系郵箱：marketing@360worldcare.com
