Leukemia:發(fā)現(xiàn)惡性血液腫瘤治療新靶點
近日，中國科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院健康與醫(yī)學(xué)技術(shù)研究所研究員劉青松團隊與美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Dana-Farber癌癥研究所教授James Griffin團隊合作，發(fā)現(xiàn)了針對EZH2突變陽性惡性血液腫瘤的治療新靶點USP47。相關(guān)研究成果在線發(fā)表于Leukemia。
在惡性血液腫瘤，如生發(fā)中心彌漫大B淋巴瘤（GCB- DLBCL）、濾泡性B細(xì)胞淋巴瘤（FL）、急性髓系白血?。ˋML）中，分別大約有22%-24%、10%和1%的患者攜帶EZH2-Y641位點突變。該突變一方面可導(dǎo)致組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2高度活化，催化組蛋白H3在賴氨酸27位的三甲基化修飾（H3K27me3）來介導(dǎo)基因沉默；另一方面通過影響EZH2的轉(zhuǎn)錄因子活性來調(diào)節(jié)下游信號通路，導(dǎo)致惡性血液腫瘤的異常增殖和進(jìn)展。因而單純使用EZH2甲基轉(zhuǎn)移酶活性抑制劑不能起到較好的抑制腫瘤生長的療效，且長期用藥易導(dǎo)致二次突變引起耐藥、增加不良預(yù)后，這也是彌漫大B淋巴瘤等對近期獲批或在臨床試驗中EZH2抑制劑響應(yīng)率低或耐藥的主要原因。因此，針對EZH2突變型的惡性血液腫瘤開發(fā)新型治療策略具有重要臨床意義。
該工作中，研究人員通過高通量篩選發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)相近的兩個化合物P22077和1247825-37-1，可以選擇性抑制EZH2-Y641C突變的AML細(xì)胞系增殖，并且能夠選擇性降解EZH2-Y641C蛋白而對野生型沒有作用，這種選擇性抑制和降解作用在更具有臨床治療意義的突變型DLBCL細(xì)胞中也得到了驗證。通過多組學(xué)分析研究發(fā)現(xiàn)，這兩個化合物抑制了去泛素化酶USP47的酶活，影響了突變EZH2蛋白的泛素化水平，進(jìn)而導(dǎo)致突變型EZH2的降解，破壞EZH2相關(guān)信號通路的活化。此外，通過基因編輯等分子生物學(xué)技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，USP47在EZH2突變型DLBCL中高表達(dá)，更傾向于和突變型EZH2結(jié)合，從而增加其蛋白穩(wěn)定性。酶活抑制和基因沉默USP47均能夠有效抑制DLBCL細(xì)胞系的增殖，而對正常人外周血細(xì)胞（PBMC）沒有明顯作用。在原代病人細(xì)胞以及動物腫瘤模型上的藥效評價結(jié)果顯示，USP47抑制劑能夠有效誘導(dǎo)原代病人細(xì)胞內(nèi)突變型EZH2蛋白的降解以及細(xì)胞的死亡，從而抑制腫瘤生長。該研究結(jié)果表明，靶向USP47是針對EZH2突變的惡性血液腫瘤的潛在治療手段。
聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息，如作者信息標(biāo)記有誤，或侵犯您的版權(quán)，請聯(lián)系我們，我們將在及時修改或刪除內(nèi)容，聯(lián)系郵箱：marketing@360worldcare.com
