Leukemia:發(fā)現(xiàn)惡性血液腫瘤治療新靶點(diǎn)
近日，中國(guó)科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院健康與醫(yī)學(xué)技術(shù)研究所研究員劉青松團(tuán)隊(duì)與美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Dana-Farber癌癥研究所教授James Griffin團(tuán)隊(duì)合作，發(fā)現(xiàn)了針對(duì)EZH2突變陽(yáng)性惡性血液腫瘤的治療新靶點(diǎn)USP47。相關(guān)研究成果在線發(fā)表于Leukemia。
在惡性血液腫瘤，如生發(fā)中心彌漫大B淋巴瘤（GCB- DLBCL）、濾泡性B細(xì)胞淋巴瘤（FL）、急性髓系白血病（AML）中，分別大約有22%-24%、10%和1%的患者攜帶EZH2-Y641位點(diǎn)突變。該突變一方面可導(dǎo)致組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2高度活化，催化組蛋白H3在賴氨酸27位的三甲基化修飾（H3K27me3）來(lái)介導(dǎo)基因沉默；另一方面通過(guò)影響EZH2的轉(zhuǎn)錄因子活性來(lái)調(diào)節(jié)下游信號(hào)通路，導(dǎo)致惡性血液腫瘤的異常增殖和進(jìn)展。因而單純使用EZH2甲基轉(zhuǎn)移酶活性抑制劑不能起到較好的抑制腫瘤生長(zhǎng)的療效，且長(zhǎng)期用藥易導(dǎo)致二次突變引起耐藥、增加不良預(yù)后，這也是彌漫大B淋巴瘤等對(duì)近期獲批或在臨床試驗(yàn)中EZH2抑制劑響應(yīng)率低或耐藥的主要原因。因此，針對(duì)EZH2突變型的惡性血液腫瘤開(kāi)發(fā)新型治療策略具有重要臨床意義。
該工作中，研究人員通過(guò)高通量篩選發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)相近的兩個(gè)化合物P22077和1247825-37-1，可以選擇性抑制EZH2-Y641C突變的AML細(xì)胞系增殖，并且能夠選擇性降解EZH2-Y641C蛋白而對(duì)野生型沒(méi)有作用，這種選擇性抑制和降解作用在更具有臨床治療意義的突變型DLBCL細(xì)胞中也得到了驗(yàn)證。通過(guò)多組學(xué)分析研究發(fā)現(xiàn)，這兩個(gè)化合物抑制了去泛素化酶USP47的酶活，影響了突變EZH2蛋白的泛素化水平，進(jìn)而導(dǎo)致突變型EZH2的降解，破壞EZH2相關(guān)信號(hào)通路的活化。此外，通過(guò)基因編輯等分子生物學(xué)技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，USP47在EZH2突變型DLBCL中高表達(dá)，更傾向于和突變型EZH2結(jié)合，從而增加其蛋白穩(wěn)定性。酶活抑制和基因沉默USP47均能夠有效抑制DLBCL細(xì)胞系的增殖，而對(duì)正常人外周血細(xì)胞（PBMC）沒(méi)有明顯作用。在原代病人細(xì)胞以及動(dòng)物腫瘤模型上的藥效評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，USP47抑制劑能夠有效誘導(dǎo)原代病人細(xì)胞內(nèi)突變型EZH2蛋白的降解以及細(xì)胞的死亡，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。該研究結(jié)果表明，靶向USP47是針對(duì)EZH2突變的惡性血液腫瘤的潛在治療手段。
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