新洞察！重組腺病毒介導(dǎo)的PTEN有望開發(fā)治療前列腺癌新藥物
前列腺癌(PCa)是46個國家中第二常見的癌癥，也是男性癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。針對不同靶點的藥物已經(jīng)被開發(fā)出來用于治療前列腺癌，包括紫杉醇-T、阿比特龍、苯扎魯胺和多西紫杉醇。然而，這些藥物并不能完全抑制腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移，PCa復(fù)發(fā)是有效治療PCa的主要挑戰(zhàn)。
PCa的有效治療尚需進(jìn)一步研究，已有研究報道磷酸酶和張力素同源物(PTEN)及其下游靶點細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑1B(CDKN1B)在PCajinri 細(xì)胞中的表達(dá)較正常細(xì)胞明顯下調(diào)。因此，調(diào)控PTEN和CDKN1B的表達(dá)可能是治療PCa的一種有前途的治療方法。
近日，四川大學(xué)研究者在Molecular Therapy Nucleic Acids雜志上發(fā)表了題為“rAAV-delivered PTEN therapeutics for prostate cancer”的文章，該研究揭示了PTEN在抑制PCa進(jìn)展中的作用，其次，研究者利用轉(zhuǎn)基因小鼠模型和異種移植模型探討了基于重組腺病毒(rAAV)的體內(nèi)基因傳遞的治療效果。本研究結(jié)果為rAAV基因治療前列腺癌的臨床應(yīng)用提供了重要依據(jù)。
為了確定PTEN在PCa組織中的表達(dá)模式，研究者首先利用cBio癌癥基因組門戶網(wǎng)站(cBioPortal)的癌癥基因組圖譜(TCGA)數(shù)據(jù)分析了PTEN的改變頻率。研究者發(fā)現(xiàn)PTEN和CDKN1B在前列腺癌患者和轉(zhuǎn)基因小鼠前列腺癌(TRAMP)小鼠的標(biāo)本中均有表達(dá)。
隨后研究者通過傷口愈合實驗和流式細(xì)胞術(shù)分析PTEN對PCa細(xì)胞遷移、凋亡和細(xì)胞周期的影響。研究者還評估了在前列腺內(nèi)和瘤內(nèi)注射表達(dá)PTEN或CDKN1B的重組腺相關(guān)病毒(rAAV) 9到TRAMP小鼠（前列腺癌模型小鼠）和皮下移植瘤小鼠模型中抑制PCa進(jìn)展的能力。
PTEN和CDKN1B在人和小鼠前列腺癌組織中的表達(dá)均顯著下調(diào)，且CDKN1B的表達(dá)與PTEN的表達(dá)呈正相關(guān)。PTEN過表達(dá)通過降低細(xì)胞周期素D1(Ccnd1)的表達(dá)，增加CDKN1B的表達(dá)，顯著抑制了PCa細(xì)胞的遷移和細(xì)胞周期進(jìn)程，促進(jìn)了細(xì)胞凋亡。
重要的是，rAAV9.PTEN或rAAV9.CdKn1b通過調(diào)節(jié)下游基因的表達(dá)，延長了TRAMP小鼠的壽命，并抑制了腫瘤移植瘤的生長速度。
PTEN和CDKN1b通過減輕腫瘤形成提高存活率
綜上所述，本研究揭示了PTEN及其下游基因CDKN1B在人和小鼠前列腺癌組織中的表達(dá)明顯低于對照樣本；當(dāng)這些基因在體外和體內(nèi)表達(dá)時，通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡和誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯，有效地抑制了前列腺癌的進(jìn)展。該研究結(jié)果為臨床醫(yī)生和患者提供了一個重要的選擇。
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