新發(fā)現(xiàn)！METTL14介導(dǎo)的CircORC5 M6A修飾抑制胃癌進(jìn)展
雖然胃癌(GC)的發(fā)病率和死亡率在世界范圍內(nèi)呈下降趨勢(shì)，但在我國(guó)胃癌仍是癌癥相關(guān)死亡的第三大原因。近幾十年來，胃癌的治療取得了很大的進(jìn)展，包括內(nèi)鏡切除、靶向治療和免疫治療。但是由于腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，晚期患者的預(yù)后仍然很差。因此，了解腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制對(duì)胃癌的早期診斷和治療具有重要意義。
N6甲基腺苷(m6A) RNA甲基化和環(huán)狀RNA (circRNAs)已被證明在包括胃癌(GC)在內(nèi)的多種惡性腫瘤中發(fā)揮重要作用。然而，關(guān)于circRNA的m6A修飾如何促進(jìn)GC進(jìn)展的仍不清楚。
近日，上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院的研究者們?cè)凇癕olecular Cancer”雜志上發(fā)表了題為“METTL14-mediated m6A modification of circORC5 suppresses gastric cancer progression by regulating miR-30c-2-3p/AKT1S1 axis《METTL14介導(dǎo)的CircORC5 M6A修飾通過調(diào)節(jié)miR-30c-2-3p/AKT1S1軸抑制胃癌進(jìn)展》”的文章，在本研究中，研究者發(fā)現(xiàn)RNA甲基化轉(zhuǎn)移酶(METTL14)通過調(diào)控circORC5/miR-30c-2-3p軸抑制胃癌的生長(zhǎng)和侵襲，并可能為胃癌提供一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。
在本研究中，研究者通過Western blot、免疫組化和公開數(shù)據(jù)集評(píng)估胃癌患者M(jìn)ETTL14表達(dá)與臨床病理特征和預(yù)后的關(guān)系。另外研究者通過體外和體內(nèi)功能實(shí)驗(yàn)研究METTL14在胃癌中的作用。
進(jìn)一步，研究者利用m6A環(huán)狀RNA外延基因組芯片鑒定METTL14介導(dǎo)的環(huán)狀RNA m6A修飾，并通過甲基化RNA免疫沉淀(Me RIP)、RT-qPCR和GC細(xì)胞拯救實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。RT-qPCR和Western blot檢測(cè)METTL14和(或)circORC5對(duì)miR-30c-2-3p介導(dǎo)的AKT1基板1(AKT1S1)和 (真核翻譯起始因子4B) EIF4B的影響。
研究者發(fā)現(xiàn)METTL14在胃癌組織樣本中下調(diào)，其低表達(dá)可作為胃癌患者生存不良的預(yù)后因素。體外和體內(nèi)METTL14的異位表達(dá)顯著抑制GC細(xì)胞的生長(zhǎng)和侵襲，而下調(diào)METTL14則具有相反的作用。機(jī)制方面，m6A circRNA轉(zhuǎn)錄組芯片RIP識(shí)別出circORC5為METTL14的下游靶點(diǎn)。
另外，METTL14的沉默降低了circORC5的m6A水平，但增加了circORC5的表達(dá)。此外，circORC5可以海綿覆蓋miR-30c-2-3p，逆轉(zhuǎn)METTL14引起miR-30c-2-3p上調(diào)，AKT1S1和EIF4B下調(diào)。此外，CircORC5與miR-30c-2-3p呈負(fù)相關(guān)，提示胃癌的存活率較低。
GC中METTL14機(jī)制的示意圖表示
綜上所述，該研究結(jié)果表明，METTL14表達(dá)下調(diào)與胃癌患者的生存不良有關(guān)，METTL14介導(dǎo)的m6A修飾的CircORC5通過調(diào)節(jié)miR-30c-2-3p/AKT1S1軸抑制胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和侵襲，可能為胃癌提供一個(gè)有前途的預(yù)后因子。
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