NEJM：中國高發(fā)的食管鱗癌，免疫+化療把它拿下
每年，食管癌在世界范圍內(nèi)造成超過50萬例的癌癥相關(guān)死亡，其中鱗狀細(xì)胞癌約占病例的85%。許多食管癌患者在診斷時(shí)已經(jīng)進(jìn)入晚期，無法進(jìn)行手術(shù)切除，只能尋求藥物治療。
然而，氟嘧啶加鉑類藥物，這一針對晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，在臨床治療中并沒有得到令人滿意的效果（患者中位生存期，<1年）。為此，科學(xué)家們也致力于尋找更有效的治療方案。
研究表明，在約50%的晚期ESCC患者中檢測到腫瘤細(xì)胞程序性死亡配體1（PD-L1）的富集表達(dá)。同時(shí)，在既往治療過的晚期ESCC患者中，相比單純化療，使用納武利尤單抗治療顯著延長了患者的總生存期（OS）[5-6]。
為了進(jìn)一步探索免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期ESCC患者治療中的作用，近日，來自大阪大學(xué)醫(yī)學(xué)研究所，復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院及解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心等機(jī)構(gòu)的研究人員開展了一項(xiàng)全球性的3期臨床試驗(yàn)（CheckMate 648），結(jié)果表明，相比單純化療，納武利尤單抗加化療以及納武利尤單抗加伊匹木單抗的雙免治療，能夠提高ESCC患者的總體生存期[7]！
具體如何開展以及結(jié)果如何，讓我們一起來看看吧！
試驗(yàn)參與者的納入標(biāo)準(zhǔn)為，患者年齡至少18歲，患有不可切除的、晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性ESCC，未接受過治療，并經(jīng)病理切片證實(shí)為ESCC。終末，試驗(yàn)一共納入了970例患者，其中680名來自亞洲國家，473名患者腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)為1%或更高。
試驗(yàn)按照1：1：1的比例將970名患者分為3組，治療方式分別為，納武利尤單抗加化療；納武利尤單抗加伊匹木單抗以及單純化療，在每一分組中都有部分患者腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)≥1%。同時(shí)，試驗(yàn)限制納武利尤單抗或伊匹木單抗的長治療時(shí)間為2年。
結(jié)果表明，隨訪至少13個(gè)月后，腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)在1%及以上的患者中，納武利尤單抗加化療組患者的OS和無進(jìn)展生存期（PFS）明顯長于單純化療組的患者，中位OS分別為15.4個(gè)月和9.1個(gè)月（P<0.001），平均PFS分別為6.9個(gè)月和4.4個(gè)月（P=0.002）。
同時(shí)，納武利尤單抗加化療組的客觀緩解率為53%，比單純化療組20%更高，并且納武利尤單抗加化療組患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)比單純化療組低46%（P<0.001）。
當(dāng)不區(qū)分患者PD-L1的表達(dá)情況時(shí)，在總體試驗(yàn)人群中，納武利尤單抗加化療組患者的OS也顯著長于單純化療組患者，中位OS分別為13.2個(gè)月和10.7個(gè)月（P=0.002），但PFS沒有顯著差異。
接下來，作者探索了雙免治療的效果，在腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)為1%及以上的患者中，相比單純化療組患者，納武利尤單抗加伊匹木單抗組患者的OS明顯延長，中位OS分別為13.7個(gè)月和9.1個(gè)月（P=0.001），并且該組患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了36%（P=0.001），但兩組的PFS無明顯差異。
同時(shí)，納武利尤單抗加伊匹木單抗治療組獲得完全緩解的患者百分比是單純化療組的三倍多（18% vs 5%）。
在總體試驗(yàn)人群中，納武利尤單抗加伊匹木單抗組患者的OS也顯著長于化療組患者，平均OS分別為12.7個(gè)月和10.7個(gè)月（P=0.01）。此外，納武利尤單抗加伊匹木單抗組完全緩解的患者比例幾乎是化療組的2倍（11% vs 6%）。
在這項(xiàng)試驗(yàn)中，納武利尤單抗加化療的中位治療時(shí)間為5.7個(gè)月，納武利尤單抗加伊匹木單抗治療組為2.8個(gè)月，單純化療組為3.4個(gè)月。其中，納武利尤單抗加化療組中與治療相關(guān)的3級或4級不良事件發(fā)生率為47%，納武利尤單抗加伊匹木單抗治療組為32%，單純化療組為36%。治療相關(guān)死亡的發(fā)生率在3個(gè)組中均為2%。
以上結(jié)果表明，在晚期ESCC患者的治療中，與單純化療相比，納武利尤單抗聯(lián)合化療或聯(lián)合伊匹木單抗的治療方案顯著延長了患者的總體生存期，在三種治療方案中，納武利尤單抗加化療組客觀緩解率較高，而納武利尤單抗加伊匹木單抗組的中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間長。
試驗(yàn)表明，納武利尤單抗具有作為晚期ESCC治療一線用藥的潛在價(jià)值，為臨床治療方案提供了新的思路，也為患者帶來了不可忽視的臨床受益。但在本試驗(yàn)中，納武利尤單抗加化療組不良事件發(fā)生率高于化療組，納武利尤單抗的用藥安全仍值得進(jìn)一步探索。
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