郭旭舜團(tuán)隊：抗HIV藥物克力芝可能對武漢新型冠狀病毒有治療作用
克力芝(Kaletra)，一種抗HIV藥物，由兩種蛋白酶抑制劑利托那韋(ritonavir)和洛比那韋(lopinavir)組成，可能對武漢新型冠狀病毒有治療作用。但是，對于克力芝怎么起作用，不是很清楚。
2020年1月31日，中山大學(xué)醫(yī)學(xué)院郭旭舜團(tuán)隊在bioRxiv 在線發(fā)表題為“Molecular ModelingEvaluation of the Binding Abilities of Ritonavir and Lopinavir to WuhanPneumonia Coronavirus Proteases”的研究論文，該研究通過同源模建，構(gòu)建了武漢新型冠狀病毒兩種蛋白酶--冠狀病毒內(nèi)肽酶C30和類木瓜蛋白酶的結(jié)構(gòu)模型，并將利托那韋和洛比那韋分別與蛋白酶模型對接。在所有的擬合模型中，利托那韋與冠狀病毒內(nèi)肽酶C30的結(jié)合優(yōu)異。并且也發(fā)現(xiàn)相對于木瓜蛋白酶，利托那韋和洛比那韋與冠狀病毒內(nèi)肽酶C30結(jié)合更優(yōu)。根據(jù)這些結(jié)果，研究人員認(rèn)為克力芝對武漢肺炎的治療作用可能主要是由于利托那韋對冠狀病毒內(nèi)肽酶C30的抑制作用。
冠狀病毒是具有冠狀外表的陽性單鏈RNA病毒[1]。除了近來發(fā)現(xiàn)的引起武漢肺炎的新型冠狀病毒外，其他六種冠狀病毒對人類也有傳染性[1-3]。與嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)和中東呼吸綜合征(MERS)一樣，武漢新型冠狀病毒也會導(dǎo)致嚴(yán)重的呼吸道疾病[4]。尋找能夠?qū)剐滦凸跔畈《镜乃幬锸钱?dāng)務(wù)之急。
根據(jù)以往的研究，由利托那韋(CAS#：155213-67-5)和洛比那韋(CAS#：192725-17-0)兩種蛋白酶抑制劑組成的抗艾滋病藥物克力芝可能對非典型肺炎和中東呼吸綜合征有治療作用[5-9]。近日，中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會(http://www.nhc.gov.cn/)發(fā)布的《新型冠狀病毒感染所致肺炎診療指南(試行第四版)》也推薦克力芝進(jìn)行治療武漢肺炎。同時，國內(nèi)正在開展多項隨機臨床對照試驗，以研究克力芝對新型冠狀病毒的療效。
建模
然而，克力芝如何治療冠狀病毒的機制尚不清楚。但由已知的是，包括武漢新型肺炎冠狀病毒在內(nèi)的冠狀病毒均先合成多蛋白，再進(jìn)行水解產(chǎn)生結(jié)構(gòu)和功能蛋白[1，10-12]，這提示克力芝可能通過抑制冠狀病毒的蛋白酶而阻斷其增殖周期。為了初步了解克力芝對武漢新型冠狀病毒蛋白酶的抑制作用，本研究通過同源模建的方法建立了武漢新型冠狀病毒的兩種蛋白酶(冠狀病毒內(nèi)肽酶C30(CEP_C30)，木瓜蛋白酶樣病毒蛋白酶(PLVP))的分子模型，并將克力芝的兩個組分利托那韋和洛比那韋與這兩種蛋白酶進(jìn)行對接，以評價其抑制作用。
在本研究中，研究人員構(gòu)建了武漢新型冠狀病毒orf1ab多聚蛋白種CEP_C30和PLVP兩個蛋白酶樣結(jié)構(gòu)域的模型。由于這兩個模型均采用高度同源的晶體結(jié)構(gòu)來構(gòu)建，所以它們的可信度相當(dāng)可觀。并且由于很難在短時間內(nèi)獲得CEP_C30和PLVP的晶體結(jié)構(gòu)，利用這些可靠的結(jié)構(gòu)模型來預(yù)測它們與其他分子的動態(tài)相互作用具有重要意義。
綜合考慮libdock評分和分子間相互作用，研究人員認(rèn)為CEP_C30與利托那韋的結(jié)合在所有擬合模型中都是優(yōu)異的。此外，與CEP_C30相比，利托那韋和洛比那韋似乎都不適合與PLVP結(jié)合。因此，研究人員推測克力芝對武漢新型肺炎等冠狀病毒病的治療作用可能主要是由于利托那韋對CEP_C30的抑制作用，這提示接下來對于新型冠狀病毒的藥學(xué)研究應(yīng)集中于發(fā)現(xiàn)CEP_C30的催化機制，以及利托那韋如何阻斷這一過程之上。
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