阿爾茨海默病的淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說（amyloid cascade hypothesis）是這一疾病領(lǐng)域研究較為廣泛的假說，在過去10年里，多款靶向淀粉樣蛋白（Aβ）的在研療法進(jìn)入3期臨床開發(fā)階段，然而大多數(shù)并沒有表現(xiàn)出顯著的臨床效益。去年，渤健（Biogen）和衛(wèi)材（Eisai）聯(lián)合開發(fā)的抗Aβ單克隆抗體aducanumab獲得美國(guó)FDA的加速批準(zhǔn)。這一批準(zhǔn)是基于aducanumab清除阿爾茨海默病患者大腦中淀粉樣蛋白沉積的替代終點(diǎn)。
在aducanumab獲得加速批準(zhǔn)之后，已有3款靶向Aβ的單克隆抗體（lecanemab，donanemab和gantenerumab）也獲得了美國(guó)FDA授予的突破性療法認(rèn)定。它們?cè)谇宄颊叽竽X中淀粉樣蛋白沉積方面都表現(xiàn)出良好的效果。然而，淀粉樣蛋白沉積的清除能否有效預(yù)測(cè)患者的臨床獲益，依然沒有定論。日前，Nature Reviews Drug Discovery上的一篇綜述對(duì)靶向Aβ的不同臨床后期療法進(jìn)行了盤點(diǎn)。作者表示，從已有Aβ靶向療法的臨床數(shù)據(jù)中獲得的洞見，有望指導(dǎo)未來阿爾茨海默病療法的開發(fā)和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。
Aβ靶向療法的理論基礎(chǔ)
淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說認(rèn)為，由于Aβ42或其它Aβ多肽片段的過多生產(chǎn)或不及時(shí)清除，導(dǎo)致可溶性Aβ寡聚體和不可溶的淀粉樣蛋白沉積在大腦中形成淀粉樣蛋白斑塊。它們與小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、血管和神經(jīng)元的相互作用觸發(fā)多種有害細(xì)胞反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元功能失常和死亡。
在過去的十幾年里，科學(xué)家利用正電子發(fā)射斷層掃描（PET）技術(shù)，對(duì)阿爾茨海默病患者大腦中淀粉樣蛋白和tau蛋白的病理學(xué)發(fā)展過程獲得了更為深入的理解。多項(xiàng)研究顯示，由tau蛋白構(gòu)成的神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFT）的擴(kuò)展與阿爾茨海默病患者中顯著認(rèn)知障礙之間有較好的相關(guān)性。而淀粉樣蛋白沉積與認(rèn)知障礙之間并沒有直接和顯著的相關(guān)性。既然如此，那么Aβ靶向療法的理論基礎(chǔ)是什么？它們靠什么機(jī)理給患者帶來臨床改善？
▲淀粉樣蛋白假說圖解（圖片來源：參考資料[1]）
綜述作者表示，目前的研究數(shù)據(jù)支持淀粉樣蛋白促進(jìn)tau蛋白病理學(xué)的擴(kuò)展，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡的假說。雖然淀粉樣蛋白和tau蛋白之間相互作用導(dǎo)致細(xì)胞病理的細(xì)節(jié)仍然需要澄清，但是目前的數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)?shù)矸蹣拥鞍姿匠^特定閾值后，會(huì)導(dǎo)致tau蛋白病理學(xué)擴(kuò)展的顯著加快。比如，一項(xiàng)對(duì)167名認(rèn)知正常成人進(jìn)行PET掃描的研究顯示，在淀粉樣蛋白水平分別為低、閾值下、閾值上和高的四個(gè)亞組中，只有淀粉樣蛋白水平高的亞組中同時(shí)發(fā)現(xiàn)tau蛋白PET掃描指數(shù)每年顯著提高。
基于這些研究，Aβ靶向療法的治療假說就是如果將大腦中的可溶性Aβ和/或淀粉樣蛋白斑塊的水平降低到非致病水平——就是降低到不能促進(jìn)tau蛋白病理學(xué)擴(kuò)展的水平，那就可以帶來臨床方面的獲益。值得注意的是這個(gè)假說中，Aβ靶向療法的作用靶點(diǎn)和產(chǎn)生臨床獲益之間仍然存在多個(gè)中間步驟，而且這些中間步驟尚未得到完全澄清。作者表示，這讓檢驗(yàn)Aβ靶向療法的治療假說更為困難。這也能從阿爾茨海默病領(lǐng)域?qū)β靶向療法失敗的反應(yīng)中看出來，這些失敗并沒有讓研究人員接受治療假說是錯(cuò)誤的，而是提出了替代假說，比如失敗的原因是患者在疾病后期才接受治療，為時(shí)已晚。
那么，我們從過去的臨床試驗(yàn)結(jié)果中能夠得到什么洞見來指導(dǎo)未來的Aβ靶向療法臨床研究？
Aβ靶向療法臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)
靶向可溶性Aβ的療法
靶向可溶性Aβ的療法包括γ分泌酶抑制劑、BACE1抑制劑和抗Aβ單克隆抗體。進(jìn)入3期臨床試驗(yàn)的γ分泌酶抑制劑和BACE1抑制劑雖然可以一定程度上降低Aβ的生成，但是并沒有對(duì)大腦中的淀粉樣蛋白沉積有明顯的影響。而且，由于γ分泌酶和BACE1也介導(dǎo)對(duì)其它蛋白的切割，這些抑制劑在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出了毒副作用。
而靶向Aβ單體的兩款單克隆抗體solanezumab和crenezumab在3期臨床試驗(yàn)中未能顯著清除大腦中的淀粉樣蛋白斑塊，也沒有表現(xiàn)出改善認(rèn)知方面的效力。
靶向淀粉樣蛋白斑塊的抗體療法
多款靶向淀粉樣蛋白斑塊的單克隆抗體已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中接受評(píng)估，它們因?yàn)榘邢駻β的不同表位，因此與Aβ單體和Aβ纖維結(jié)合的特異性也有所不同。
▲在臨床試驗(yàn)中用于治療阿爾茨海默病的不同單克隆抗體結(jié)合的Aβ蛋白表位和抗體結(jié)合特征（圖片來源：參考資料[1]）
這些單克隆抗體中，包含了獲得FDA加速批準(zhǔn)的aducanumab，以及獲得突破性療法認(rèn)定的donanemab，lecanemab和gantenerumab。這些抗體的一個(gè)重要特征是都可以劑量依賴性地清除患者大腦中的淀粉樣蛋白沉積。在aducanumab的3期臨床試驗(yàn)和donanemab的2期臨床試驗(yàn)中，研究人員觀察到與患者臨床表現(xiàn)相關(guān)的指標(biāo)獲得改善的跡象，不過綜述作者表示，如何解讀這些結(jié)果仍然需要謹(jǐn)慎。這些強(qiáng)力降低大腦淀粉樣蛋白PET信號(hào)的結(jié)果也提出了一些問題。首先，大腦的淀粉樣蛋白水平多高才算異?；蛘哌_(dá)到病理水平，其次，需要將淀粉樣蛋白的水平降低到多少才能夠介導(dǎo)臨床獲益？
此前對(duì)大腦淀粉樣蛋白PET指標(biāo)的研究顯示，PET指標(biāo)小于20 CL被認(rèn)為是淀粉樣蛋白陰性的閾值。而基于對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果和縱向研究的回顧，作者指出，現(xiàn)有數(shù)據(jù)支持將淀粉樣蛋白的PET指標(biāo)降低到20 CL以下，可能提供證明療法臨床獲益的較好機(jī)會(huì)。
淀粉樣蛋白斑塊清除速度與臨床應(yīng)答之間的關(guān)系
作者指出，目前阿爾茨海默病領(lǐng)域有4款抗Aβ單克隆抗體能夠清除淀粉樣蛋白斑塊。它們?nèi)匀恍枰诰哂凶銐蚧颊呷藬?shù)的臨床試驗(yàn)中確認(rèn)臨床獲益。不過，這四款抗Aβ單抗清除淀粉樣蛋白斑塊的速度并不相同，而這可能影響到它們的臨床表現(xiàn)。如果認(rèn)為將淀粉樣蛋白的PET指標(biāo)降低到20 CL以下給證明療法的臨床獲益提供了較好機(jī)會(huì)，那么越快將淀粉樣蛋白水平降低到這個(gè)閾值以下，越能給患者更多時(shí)間在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出tau蛋白病理學(xué)擴(kuò)展減弱和認(rèn)知衰退速度下降。
作者指出，患者表現(xiàn)出臨床獲益的時(shí)間與淀粉樣蛋白水平下降的時(shí)間相比很可能會(huì)出現(xiàn)延遲。他們提出了一個(gè)模型，在這個(gè)模型里，患者的臨床應(yīng)答與淀粉樣蛋白清除之間存在著一個(gè)滯后的關(guān)系。只有當(dāng)抗Aβ單抗將淀粉樣蛋白斑塊水平降低到足夠低的水平（小于20 CL）之后，認(rèn)知衰退才會(huì)開始出現(xiàn)緩解。而在臨床試驗(yàn)中，仍然需要足夠的時(shí)間積累，才能夠觀察到認(rèn)知衰退的緩解。
▲淀粉樣蛋白清除和臨床應(yīng)答之間的關(guān)系（圖片來源：參考資料[1]）
作者表示，患者臨床應(yīng)答與淀粉樣蛋白清除之間的滯后關(guān)系對(duì)抗Aβ單抗療法的臨床開發(fā)具有重要意義。這意味著，清除淀粉樣蛋白速度慢的抗體，雖然也能將患者大腦中的淀粉樣蛋白水平降低到陰性閾值之下，但是在臨床試驗(yàn)中，將因?yàn)槎鄠€(gè)原因更難觀察到臨床應(yīng)答。首先，臨床試驗(yàn)時(shí)間越長(zhǎng)，越需要招募更大的患者群來彌補(bǔ)患者在臨床試驗(yàn)進(jìn)行過程中的流失。其次，抗Aβ單抗療法的效用可能只在阿爾茨海默病的特定階段存在，如果清除淀粉樣蛋白需要數(shù)年的時(shí)間，疾病可能進(jìn)展到tau蛋白病理學(xué)的擴(kuò)展不再依賴淀粉樣蛋白的階段。
此外，在招募患者時(shí)，患者大腦中的基線淀粉樣蛋白水平變得非常關(guān)鍵。如果基線淀粉樣蛋白水平太低，這些患者可能很長(zhǎng)時(shí)間都不會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知衰退，這意味著安慰劑組的認(rèn)知衰退速度可能非常緩慢，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)需要很大的患者群體和很長(zhǎng)的時(shí)間，才能觀察到認(rèn)知指標(biāo)上的差異。而如果患者的基線淀粉樣蛋白水平很高，雖然他們的認(rèn)知衰退速度會(huì)變快，但是同時(shí)抗Aβ單抗療法提供臨床獲益的可能性也會(huì)降低。這是阿爾茨海默病臨床試驗(yàn)研究人員面對(duì)的兩難問題。
解決這些問題的一個(gè)方法是開發(fā)更為靈敏的新臨床指標(biāo)，能夠在臨床試驗(yàn)更早期的階段，顯現(xiàn)更為細(xì)微的認(rèn)知水平變化。禮來公司用于評(píng)估donanemab的iADRS指標(biāo)就是這樣一種新臨床指標(biāo)。不過作者同時(shí)指出，新的指標(biāo)對(duì)于發(fā)現(xiàn)更為細(xì)微的臨床變化當(dāng)然有益，然而它們能否得到廣大治療機(jī)構(gòu)和付費(fèi)方的認(rèn)同仍然有待考察。
另一個(gè)方法是開展預(yù)防性治療臨床試驗(yàn)，這種類型的試驗(yàn)通常需要招募大量患者，臨床試驗(yàn)時(shí)間也很長(zhǎng)。羅氏近日宣布啟動(dòng)的新3期臨床試驗(yàn)就屬于這一類型。
作者表示，aducanumab的獲批對(duì)阿爾茨海默病領(lǐng)域產(chǎn)生了重大影響，但是也引起了行業(yè)內(nèi)的很多討論。他們衷心希望，具有足夠患者數(shù)目，評(píng)估Aβ靶向療法的3期或4期臨床研究能夠完成，對(duì)Aβ靶向療法的臨床效益做出有力并且明確的評(píng)估。
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