美國FDA批準(zhǔn)新型雙重免疫治療產(chǎn)品Opdualag：一線治療黑色素瘤!
百時(shí)美施貴寶（BMS）近日宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已批準(zhǔn)Opdualag（nivolumab and relatlimab-rmbw），作為單次靜脈輸注給藥，用于治療12歲及以上不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤成人患者和兒科患者。
Opdualag是獲得監(jiān)管批準(zhǔn)的一個(gè)LAG-3阻斷抗體組合產(chǎn)品，是由PD-1抑制劑nivolumab（納武利尤單抗）與新型LAG-3阻斷抗體relatlimab組成的一種首創(chuàng)、固定劑量、雙重免疫治療產(chǎn)品。在2/3期RELATIVITY-047（CA224-047）試驗(yàn)中，與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理療法Opdivo（nivolumab）相比，Opdualag將無進(jìn)展生存期（PFS）延長了一倍以上。
relatlimab是百時(shí)美施貴寶正在評(píng)估的第3種獨(dú)特的檢查點(diǎn)抑制劑（抗PD-1、抗CTLA-4、抗LAG-3），為該公司不斷增長和差異化的腫瘤學(xué)產(chǎn)品組合增添了新的活力。
relatlimab是一種新型LAG-3阻斷抗體，與T細(xì)胞上的LAG-3結(jié)合，以恢復(fù)衰竭的T細(xì)胞的效應(yīng)器功能。relatlimab與PD-1抑制劑Opdivo（nivolumab）聯(lián)合使用，可激活T細(xì)胞，改善免疫應(yīng)答并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡。
此次批準(zhǔn)基于2/3期RELATIVITY-047（CA224-047）試驗(yàn)的結(jié)果。這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲2/3期研究，在先前沒有接受過治療的轉(zhuǎn)移性或不可切除性黑色素瘤患者中開展，評(píng)估了Opdualag（relatlimab 160mg和nivolumab 400mg，每4周一次靜脈輸注）、標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理Opdivo（nivolumab，480mg，每4周一次靜脈輸注）單藥療法用于一線治療的療效和安全性。
結(jié)果顯示，該試驗(yàn)達(dá)到了主要終點(diǎn)：與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理Opdivo單藥治療相比，Opdualag一線治療表現(xiàn)出強(qiáng)大療效，將疾病無進(jìn)展生存期（PFS）延長了一倍以上（中位PFS：10.1個(gè)月 vs 4.6個(gè)月）、將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低25%（HR=0.75，95%CI:0.62-0.92；p=0.0055），數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義。
Opdualag的PFS益處早在第一次掃描時(shí)就觀察到了，并且隨著時(shí)間的推移顯示一致。在探索性、描述性分析中，Opdualag延長了PFS，無論預(yù)先指定的亞組和分層因素如何。
該試驗(yàn)中，Opdualag的安全性與先前報(bào)道的Opdivo的安全性相似。與Opdivo單藥療法相比，聯(lián)合用藥未發(fā)現(xiàn)新的安全事件。3/4級(jí)藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率，Opdualag組為18.9%，Opdivo組為9.7%。導(dǎo)致停藥的藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率，Opdualag組為14.6%，Opdivo組為6.7%。
relatlimab作用機(jī)制（點(diǎn)擊圖片查看大圖）
淋巴細(xì)胞活化基因3（LAG-3，CD223）是一種表達(dá)于效應(yīng)T細(xì)胞和調(diào)節(jié)T細(xì)胞（Tregs）上的細(xì)胞表面分子。LAG-3調(diào)節(jié)一種抑制性免疫檢查點(diǎn)通路，限制T細(xì)胞的活性，導(dǎo)致攻擊腫瘤細(xì)胞的能力受損。在癌癥等慢性疾病中，T細(xì)胞表現(xiàn)出進(jìn)行性衰竭，其特征是PD-1和LAG-3等抑制性免疫檢查點(diǎn)上調(diào)。雖然LAG-3和PD-1是不同的免疫檢查點(diǎn)通路，但它們可能協(xié)同作用于效應(yīng)T細(xì)胞，導(dǎo)致T細(xì)胞衰竭。
免疫檢查點(diǎn)抑制劑單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用已經(jīng)改變了轉(zhuǎn)移性或不可切除性黑色素瘤患者的治療方法，提高了生存率。然而，仍有相當(dāng)數(shù)量的患者可能受益于一種新的聯(lián)合療法，這種療法利用潛在的互補(bǔ)通路來提高抗腫瘤活性。RELATIVITY-047研究結(jié)果表明，靶向LAG-3通路聯(lián)合PD-1抑制可能是增強(qiáng)免疫應(yīng)答和幫助改善這些患者預(yù)后的關(guān)鍵策略。
LAG-3代表了一個(gè)新的免疫治療靶點(diǎn)，RELATIVITY-047研究證實(shí)了采用relativimab和nivolumab新型組合方案（Opdualag）同時(shí)抑制LAG-3和PD-1的顯著益處。根據(jù)觀察到的療效和安全性，OOpdualag將為轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者提供一個(gè)重要的新治療選擇。
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