原標(biāo)題：Arvelle Therapeutics：創(chuàng)新局灶性癲癇療法，推動(dòng)癲癇新藥商業(yè)化
癲癇是人類三大中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，患病率僅次于腦卒中，這是大腦神經(jīng)異常，過(guò)度放電導(dǎo)致的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。發(fā)病時(shí)，患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)會(huì)出現(xiàn)突發(fā)的、反復(fù)的或短暫的功能喪失。世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)顯示，全球癲癇患者約為5000萬(wàn)人，每年新增患者200萬(wàn)人。
2017年，國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟對(duì)癲癇發(fā)作分類進(jìn)行了新的修訂，將癲癇發(fā)作類型分為全面性起始、局灶性起始、起始不明，癲癇類型分為全面性癲癇、局灶性癲癇、全面性及局灶性癲癇兩者兼有，以及未知類型癲癇。值得注意的是，許多癲癇患者包含多種發(fā)作類型。
癲癇治療的難點(diǎn)在于發(fā)作類型多樣，具有很大的異質(zhì)性。藥物是癲癇的主要治療手段，用于減少癲癇發(fā)作的頻率、控制癥狀。目前，市面上的抗癲癇藥物繁多，以20世紀(jì)80年代為分水嶺，分為傳統(tǒng)藥物（如卡馬西平、苯巴比妥、丙戍酸鈉等）和新型藥物（如左乙拉西坦、奧卡西平、拉莫三嗪等）。
盡管藥物繁多，全球仍有約30%的癲癇患者癥狀無(wú)法得到有效控制。另外，從柳葉刀發(fā)布的自1990年到2016年全球癲癇疾病負(fù)擔(dān)報(bào)告來(lái)看，雖然26年間全球癲癇的發(fā)病情況有所改善，但癲癇仍然是致死的重要原因之一。因此，全球各大制藥公司都在加緊研發(fā)療效更好、不良反應(yīng)更小、藥物相互作用更少的新型抗癲癇藥物。
2019年初，神經(jīng)病學(xué)公司Axovant Gene Therapies（NASDAQ：AXON）宣布成立獨(dú)立運(yùn)營(yíng)子公司Arvelle Therapeutics。2019年2月18日，該公司完成了1.8億美元A輪融資，這筆融資是2019年歐洲地區(qū)生物技術(shù)領(lǐng)域金額較大的A輪融資。
Arvelle Therapeutics總部位于瑞士巴塞爾，致力于推動(dòng)抗癲癇新型藥物Cenobamate（商品名：XCOPRI）在歐洲的開發(fā)和商業(yè)化。
癲癇新療法 維持治療期20%的患者達(dá)到零發(fā)作
Cenobamate是近年來(lái)全球抗癲癇藥物市場(chǎng)備受矚目的新星。
這款藥物由韓國(guó)企業(yè)SK Biopharmaceuticals子公司SK Life Science自主研發(fā)，可減少局灶性癲癇的發(fā)作頻率，作用靶點(diǎn)為GABAAR（該靶點(diǎn)對(duì)應(yīng)的適應(yīng)癥主要為焦慮、失眠、鎮(zhèn)靜、癲癇，已經(jīng)有多個(gè)同靶點(diǎn)藥物上市）。
目前，尚不清楚Cenobamate發(fā)揮治療作用的確切機(jī)制，SK Biopharmaceuticals認(rèn)為其可能通過(guò)兩種機(jī)制起作用：通過(guò)正向調(diào)節(jié)GABAA受體活性，增強(qiáng)抑制性信號(hào)；通過(guò)抑制持久性鈉離子流來(lái)抑制興奮性信號(hào)。
局灶性癲癇是指癲癇發(fā)作起源于大腦中有限的部分腦區(qū)。癲癇發(fā)作早期若出現(xiàn)頭或眼睛向一側(cè)傾斜，發(fā)作前有心慌、恐懼等預(yù)感，發(fā)作時(shí)出現(xiàn)幻聽(tīng)、幻視等癥狀，則大部分為局灶性癲癇。臨床試驗(yàn)顯示，Cenobamate能夠顯著減少局灶性癲癇發(fā)作的頻率，而且，在維持治療期，20%的患者達(dá)到零發(fā)作。
2019年11月25日，Cenobamate獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療成人局灶性癲癇發(fā)作。此次批準(zhǔn)，基于兩項(xiàng)全球性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究（Study 013，Study 017）和一項(xiàng)大型、全球性、多中心、開放標(biāo)簽安全性研究的結(jié)果。
Study 013研究包括一個(gè)6周滴定期和一個(gè)6周維持期，數(shù)據(jù)顯示，200mg/天劑量Cenobamate將中位癲癇發(fā)作頻率降低了56%，而安慰劑組降低22%；維持期的一項(xiàng)事后分析顯示，Cenobamate治療組有28%的患者報(bào)告零癲癇發(fā)作，安慰劑組為9%。
Study 017研究包括一個(gè)6周滴定期和一個(gè)12周維持期，該研究包括100mg/天、200mg/天、400mg/天劑量Xcopri，數(shù)據(jù)顯示 ，3種劑量Xcopri將中位癲癇發(fā)作頻率分別降低了36%、55%、55%，安慰劑組降低24%，數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異；在維持期，3種劑量組分別有4%、11%、21%的患者報(bào)告零癲癇發(fā)作，安慰劑組為1%。
據(jù)了解，Cenobamate預(yù)計(jì)于2020年第二季度在美國(guó)上市。
該藥物在歐洲的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利則屬于Arvelle Therapeutics。
2019年2月14日，Arvelle Therapeutics與SK Biopharmaceuticals簽署了4.3億美元的技術(shù)出口協(xié)議，雙方將合作推動(dòng)Cenobamate在歐洲地區(qū)的商業(yè)化。
SK Biopharmaceuticals將獲得1億美元無(wú)附加退還條件的合同款，之后在市場(chǎng)銷售許可等達(dá)成目標(biāo)后，Arvelle Therapeutics再支付其余合同款項(xiàng)。藥物開始銷售后，SK Biopharmaceuticals還將根據(jù)銷售規(guī)模獲取專利費(fèi)。
Arvelle Therapeutics計(jì)劃在2020年向歐盟申請(qǐng)上市許可，以治療成人局灶性癲癇。另外，公司也將進(jìn)行關(guān)于Cenobamate的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)，將納入共計(jì)1900名患者。
被寄予厚望的新公司 管理團(tuán)隊(duì)有多年經(jīng)驗(yàn)
Arvelle Therapeutics是Axovant Gene Therapies成立的獨(dú)立運(yùn)營(yíng)的子公司，是一家新興生物制藥公司，致力于為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者帶來(lái)創(chuàng)新療法。
除了將Cenobamate用于治療癲癇外，公司也在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)，將該藥物用于治療雙相障礙、神經(jīng)病理性疼痛、焦慮。
官網(wǎng)介紹，公司的管理團(tuán)隊(duì)均有著多年的經(jīng)驗(yàn)。執(zhí)行官M(fèi)ark Altmeyer在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域有30年經(jīng)驗(yàn)，曾經(jīng)將多個(gè)藥物成功推向市場(chǎng)，包括暢銷藥物Abilify；醫(yī)療官llise Lombardo有15年經(jīng)驗(yàn)，領(lǐng)導(dǎo)了神經(jīng)系統(tǒng)疾病和精神疾病領(lǐng)域多個(gè)藥物的臨床開發(fā)計(jì)劃；財(cái)務(wù)官兼商務(wù)官Gregory Weinhoff在醫(yī)療保健企業(yè)融資和運(yùn)營(yíng)方面有20余年的經(jīng)驗(yàn)。
值得注意的是，Arvelle Therapeutics母公司Axovant Gene Therapies是一家阿爾茨海默癥藥物研發(fā)企業(yè)，在業(yè)內(nèi)赫赫有名，充滿傳奇色彩。成立不到一年，Axovant Gene Therapies就在紐交所上市，發(fā)行價(jià)15美元，開盤當(dāng)天股價(jià)就上漲至29美元，市值一度高達(dá)30億美元。
Axovant Gene Therapies的策略之一是從藥企收購(gòu)在研產(chǎn)品進(jìn)行研發(fā)，旗下少有的阿爾茨海默癥候選藥物RVT-101由公司花費(fèi)500萬(wàn)美元從葛蘭素收購(gòu)而來(lái)。
Axovant Gene Therapies順利完成了RVT-101的前期各項(xiàng)研究，但是2017年9月，RVT-101Ⅲ期臨床試驗(yàn)失敗，2019年1月，該藥物再次被宣布無(wú)效。
兩場(chǎng)打擊，使Axovant Gene Therapies的股價(jià)經(jīng)歷了斷崖式下跌，從美股27美元左右下跌至2.38美元。
在此情況之下，Axovant Gene Therapies選擇在2019年初成立Arvelle Therapeutics，并將25%的員工派往了新公司，包括將其商務(wù)官M(fèi)ark Altmeyer任命為新公司的執(zhí)行官，將其財(cái)務(wù)官Gregory Weinhoff任命為新公司的財(cái)務(wù)官兼商務(wù)官。這些舉動(dòng)無(wú)疑顯示Axovant Gene Therapies對(duì)新公司寄予了厚望。
國(guó)內(nèi)部分在研抗癲癇新藥情況
我們將目光放到中國(guó)市場(chǎng)，中國(guó)大約有900萬(wàn)癲癇患者，每年新增加癲癇患者在40至50萬(wàn)之間。目前，中國(guó)市場(chǎng)上的抗癲癇藥物大部分為進(jìn)口，國(guó)產(chǎn)品牌以仿制藥為主，但也有不少國(guó)內(nèi)企業(yè)在研發(fā)新型抗癲癇藥物。動(dòng)脈網(wǎng)整理了國(guó)內(nèi)部分在研的抗癲癇新藥。
迪沙藥業(yè)：氯桂丁胺
氯桂丁胺初是由北京大學(xué)發(fā)現(xiàn)并合成的抗癲癇藥物，后由迪沙藥業(yè)從北京大學(xué)獲得許可研發(fā)，在中國(guó)開展臨床研究，目前處于臨床Ⅱ期，用于治療癲癇。大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)和體內(nèi)外代謝轉(zhuǎn)化研究顯示，氯桂丁胺體外代謝有多種CYP450亞型參與代謝，抑制CYP2C12代謝活性，對(duì)CYP1A1/2，CYP2D1和CYP2C13活性有一定抑制作用。
中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所：派恩加濱
派恩加濱克服了瑞替加濱化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定和代謝特性不佳問(wèn)題，是靶向鉀通道KCNQ的新一代抗癲癇候選新藥，具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)。
臨床前研究顯示，與瑞替加濱相比，派恩加濱具有化學(xué)穩(wěn)定性優(yōu)良、腦內(nèi)高分布等特點(diǎn)，不僅降低了色素沉著風(fēng)險(xiǎn)，也顯著提高了其體內(nèi)抗癲癇藥效，在包括難治性癲癇模型等多種動(dòng)物模型上顯示出良好抗癲癇效應(yīng)。
派恩加濱于2018年11月獲準(zhǔn)開展臨床研究，2019年6月，海南制藥發(fā)布公告稱，公司控股子公司?？谑兄扑帍S，擬受讓派恩加濱技術(shù)。
吉林英聯(lián)尚德：苯唑嗪
苯唑嗪的抗癲癇作用機(jī)制主要是通過(guò)激活γ-氨基丁酸（GABA）神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，產(chǎn)生類GABA活性，從而起到抗癲癇作用。苯唑嗪采用全新結(jié)構(gòu)化合物，具有國(guó)內(nèi)和國(guó)際雙重專利，藥效學(xué)顯示可對(duì)抗多種原因引起的癲癇，其療效優(yōu)于已上市的抗癲癇藥，神經(jīng)毒性明顯低于已上市的藥物，耐受性好。
哈藥集團(tuán)、藥明康德：WX0005
WX0005是哈藥集團(tuán)技術(shù)中心與上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司合作開發(fā)的藥物，屬國(guó)家化學(xué)藥品注冊(cè)分類1類新藥，具有全球范圍內(nèi)的自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，該新藥擬適用的適應(yīng)癥為癲癇，該新藥作用靶點(diǎn)為鈉通道和PDE1雙靶點(diǎn)，既能夠預(yù)防癲癇發(fā)作，也能改善癲癇發(fā)作導(dǎo)致的腦損傷。
2017年8月，WX0005獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局核準(zhǔn)簽發(fā)的《審批意見(jiàn)通知件》和《藥物臨床試驗(yàn)批件》。
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