腫瘤免疫學(xué)家在利用CAR-T細(xì)胞靶向血液系統(tǒng)惡性腫瘤的腫瘤相關(guān)抗原方面取得了巨大成功，然而這種方法在實(shí)體瘤中沒(méi)有獲得類似的臨床療效，原因包括免疫抑制性腫瘤微環(huán)境；實(shí)體瘤中腫瘤特異性抗原很少，目前發(fā)現(xiàn)的腫瘤高表達(dá)的抗原多是腫瘤相關(guān)抗原，導(dǎo)致使用傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞治療時(shí)產(chǎn)生較大毒性等等。
在新一期的Nature Medicine雜志上，美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)Carl June團(tuán)隊(duì)介紹了靶向去勢(shì)抵抗性前列腺癌【更具體地說(shuō)是靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA）】，“武裝”著免疫抑制細(xì)胞因子TGF-β顯性負(fù)性受體以逆轉(zhuǎn)局部免疫抑制的CAR-T細(xì)胞療法（CART-PSMA-TGFβRDN）的一個(gè)人類I期臨床試驗(yàn)結(jié)果（NCT03089203）。該結(jié)果顯示出有希望的臨床活性早期跡象，為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)和優(yōu)化鋪平了道路。
這項(xiàng)試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是安全性和可行性，次要終點(diǎn)包括評(píng)估CAR-T細(xì)胞分布、生物活性和疾病應(yīng)答。所有預(yù)定的終點(diǎn)都達(dá)到了。具體來(lái)說(shuō)，18例轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者參與了該試驗(yàn)，13例患者接受了4種不同劑量水平的治療。值得注意的是，這13例患者中有5例出現(xiàn)了2級(jí)或以上細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），其中1例患者出現(xiàn)大量克隆性CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增，前列腺特異性抗原(PSA) 降低>98%，但在接受輸注30天后死于敗血癥。另外3例患者的PSA水平下降≥30%，CAR-T細(xì)胞動(dòng)力學(xué)揭示其在血液中的擴(kuò)增和腫瘤轉(zhuǎn)運(yùn)。
CART-PSMA-TGFβRDN細(xì)胞輸注后的病理學(xué)和放射學(xué)評(píng)估。（來(lái)源：Nature Medicine）
總的來(lái)說(shuō)，該研究有幾個(gè)重要結(jié)論：1）這些轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者通常被認(rèn)為具有“冷”腫瘤微環(huán)境，而CART-PSMA-TGFβRDN在至少1例患者身上觀察到了相當(dāng)大的療效，在另外3例患者身上觀察到了額外的活性；2）有證據(jù)表明，CAR-T細(xì)胞的TGF-β “裝甲”減少了腫瘤中的TGF-β信號(hào)；3）該研究表明TGF-β抵抗的CAR-T細(xì)胞臨床應(yīng)用是可行的，而且通常是安全的。未來(lái)的研究應(yīng)該使用更好的多管齊下的方法來(lái)對(duì)抗腫瘤微環(huán)境，以改善結(jié)果。
這項(xiàng)研究結(jié)果也映照了去年8月Poseida Therapeutics公司公布的另一種PSMA靶向CAR-T細(xì)胞療法P-PSMA-101 的初步研究結(jié)果（非同行評(píng)審）。在這項(xiàng)針對(duì)9例患者的持續(xù)研究中，3例患者的PSA水平下降>50%，并且PSMA正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET）有一致的改善；3例患者經(jīng)歷了1–2級(jí)CRS；1例患者可測(cè)量腫瘤完全消除，并持續(xù)了5個(gè)月以上。不過(guò)嚴(yán)重的是，該研究中的另一例患者出現(xiàn)了與肝功能衰竭和巨噬細(xì)胞活化綜合征相關(guān)的5級(jí)不良事件，可能與P-PSMA-101 CAR有關(guān)。
來(lái)源：Poseida Therapeutics官網(wǎng)
盡管這兩項(xiàng)研究都表明，靶向前列腺癌中PSMA的過(guò)繼性T細(xì)胞策略可能會(huì)給一部分患者帶來(lái)有意義的臨床益處，但這兩項(xiàng)研究之間的幾個(gè)重要區(qū)別值得注意。
首先，在CART-PSMA-TGFβRDN試驗(yàn)中，13例患者中只有6例接受了清淋，而P-PSMA-101試驗(yàn)中的9例患者全部接受了清淋化療。雖然很少有研究比較不同的淋巴細(xì)胞清除方案，但眾所周知，淋巴細(xì)胞清除可增強(qiáng)治療輸注的T細(xì)胞的擴(kuò)增、持久性和歸巢，從而增強(qiáng)療效。然而，清淋也與一系列毒性有關(guān)，包括血細(xì)胞減少，在某些情況下CAR-T細(xì)胞治療會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的CRS，淋巴耗竭加劇有增加血液系統(tǒng)和全身毒性的風(fēng)險(xiǎn)。
這兩項(xiàng)研究之間的另一個(gè)差異來(lái)自于使用的不同技術(shù)。在CART-PSMA-TGFβRDN的研究中，考慮到TGF-β在免疫抑制性腫瘤微環(huán)境和促進(jìn)腫瘤增殖、血管生成及轉(zhuǎn)移中的重要作用，加入顯性負(fù)性TGF-β trap可能有助于改善CAR-T療效。如下圖所示，受損的TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)以及增強(qiáng)的CAR產(chǎn)物增殖驗(yàn)證了這一點(diǎn)。
A）在缺乏TGF-β“裝甲”的情況下，CAR-T細(xì)胞受到局部微環(huán)境內(nèi)免疫抑制細(xì)胞（包括腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）、髓系來(lái)源抑制細(xì)胞（MDSC）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）以及免疫抑制細(xì)胞因子和代謝物的匯合挑戰(zhàn)。這驅(qū)使CAR-T細(xì)胞耗竭；B）裝備著顯性負(fù)性TGF-β受體的PSMA靶向CAR-T細(xì)胞在轉(zhuǎn)運(yùn)至前列腺腫瘤后，能夠充當(dāng)TGF-β sink，從而減少局部環(huán)境中一種重要免疫抑制因子的影響，并有助于CAR介導(dǎo)的腫瘤消除。（來(lái)源：Nature Medicine）
相比之下，P-PSMA-101產(chǎn)品富含記憶性干細(xì)胞樣T細(xì)胞 (Tscm)，研究表明這可以增加T細(xì)胞的持久性并減少T細(xì)胞的消耗。這種量身定制的方法是否能延長(zhǎng)過(guò)繼性細(xì)胞的存活時(shí)間并改善腫瘤監(jiān)測(cè)尚未可知，不過(guò)超過(guò)5個(gè)月的可測(cè)量腫瘤的清除似乎證實(shí)了這一假設(shè)。
此外，兩項(xiàng)研究還使用了不同的細(xì)胞劑量。CART-PSMA-TGFβRDN研究沒(méi)有報(bào)道平均劑量，只提供了一個(gè)劑量范圍，患者接受了由美國(guó)FDA批準(zhǔn)的用于復(fù)發(fā)和難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品的同等水平的劑量，但這一劑量是P-PSMA-101研究中患者接受的細(xì)胞劑量8倍以上。重要的是，CART-PSMA-TGFβRDN研究確實(shí)注意到了外周血CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增、炎性細(xì)胞因子表達(dá)、臨床CRS和PSA降低的劑量依賴性增加，這可能有助于指導(dǎo)未來(lái)的給藥。
隨著越來(lái)越復(fù)雜的細(xì)胞療法的進(jìn)一步定制，有很多問(wèn)題需要解決，包括：需要給多少細(xì)胞、患者應(yīng)該如何給藥（例如，根據(jù)體表面積、體重等），以及患者是否需要連續(xù)輸注以清除巨大的腫瘤負(fù)荷。當(dāng)研究人員試圖優(yōu)化CAR結(jié)構(gòu)鉸鏈區(qū)、連接子或共刺激結(jié)構(gòu)域，使用內(nèi)置的細(xì)胞因子支持如T細(xì)胞重定向抗原非限制性細(xì)胞因子啟動(dòng)的殺傷（TRUCKs），以及權(quán)衡這些改造與CRS和免疫細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，這些問(wèn)題尤甚。
盡管CART-PSMA-TGFβRDN的研究結(jié)果以及關(guān)于P-PSMA-101的初步數(shù)據(jù)令人鼓舞，但必須注意的是，PSMA也在前列腺、外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)、小腸和唾液腺的正常組織中表達(dá)。不過(guò)雖然PSMA在健康組織中的廣泛分布可能有助于產(chǎn)生CRS，但在上述試驗(yàn)中，與潛在的on-target–off-tumor相關(guān)局部毒性沒(méi)有報(bào)道。然而，隨著這些產(chǎn)品推進(jìn)到臨床研究，這種擔(dān)憂仍然存在。
除PSMA外，還有其他幾種腫瘤相關(guān)抗原正在作為前列腺癌患者過(guò)繼性T細(xì)胞產(chǎn)品的潛在靶點(diǎn)進(jìn)行研究。目前，有兩項(xiàng)試驗(yàn)正在評(píng)估針對(duì)前列腺干細(xì)胞抗原(PSCA) 的細(xì)胞產(chǎn)品（NCT03873805和NCT02744287）。盡管這種抗原在高達(dá)94%的原發(fā)性前列腺腫瘤和87%以上的前列腺癌轉(zhuǎn)移瘤中表達(dá)，但研究人員必須注意到它也在膀胱、腎臟、皮膚、食道、大腦和胃的正常組織中表達(dá)，這一事實(shí)將影響治療方法。
前列腺癌患者并未從檢查點(diǎn)抑制劑在其他惡性腫瘤中的應(yīng)用進(jìn)展中獲益。盡管第一種前列腺癌免疫療法 sipuleucel-T是一種開(kāi)創(chuàng)性的方法，它使用了針對(duì)前列腺抗原蛋白的治療性自體疫苗，但大多數(shù)接受治療的患者并未看到PSA降低或放射學(xué)評(píng)估的改善。Carl June團(tuán)隊(duì)首次在人體內(nèi)進(jìn)行的CAR-T細(xì)胞治療試驗(yàn)結(jié)果是有希望的，他們強(qiáng)調(diào)了克服前列腺癌免疫抑制的許多挑戰(zhàn)。但隨著這些療法的發(fā)展，需要對(duì)CART-PSMA-TGFβRDN、PS-MAMA-101這兩項(xiàng)研究中罕見(jiàn)反應(yīng)的生物學(xué)基礎(chǔ)，以及通過(guò)這些療法仍難治療的患者的免疫生物學(xué)有更好的理解。
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