被稱(chēng)為“癌癥之王”的胰腺癌很難治療有幾個(gè)原因：1) 由于低突變負(fù)荷和缺乏有效的新抗原，其免疫原性較差；2) 腫瘤經(jīng)常在癥狀出現(xiàn)之前生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移；3)并且隨著生長(zhǎng)，它們分泌抑制局部免疫應(yīng)答的分子，尤其是髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM），可抑制腫瘤微環(huán)境（TME）中的T細(xì)胞活化；4) 同時(shí)也將自己包裹在厚厚的纖維狀髓源性細(xì)胞中，以物理形式保護(hù)腫瘤。
胰腺癌通常晚期確診，只有10%的患者在診斷后存活超過(guò)5年，現(xiàn)有療法，如吉西他濱（GEM），提供的生存益處非常有限。GEM與紫杉醇白蛋白或FOLFIRINOX（FOLinic acid, Fluoracil, IRINothecan, Oxaliplatin）聯(lián)合也只是進(jìn)一步適度改善了生存率，因而，有必要開(kāi)發(fā)額外的創(chuàng)新療法。
3月23日，來(lái)自阿爾伯特愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院的研究人員在Science Translational Medicine發(fā)表了一項(xiàng)新研究，旨在利用兒童期普遍接受破傷風(fēng)疫苗獲得的免疫力來(lái)對(duì)抗難治性胰腺癌。他們利用一種惰性、無(wú)毒的李斯特菌，能夠?qū)⒘夹云苽L(fēng)蛋白（TT）遞送到小鼠胰腺腫瘤細(xì)胞中，對(duì)循環(huán)記憶免疫細(xì)胞來(lái)說(shuō)，即是將腫瘤細(xì)胞標(biāo)記為外來(lái)物。治療后小鼠原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移腫瘤均顯著縮小，壽命也明顯延長(zhǎng)。
具體來(lái)說(shuō)，領(lǐng)導(dǎo)該研究的阿爾伯特愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)家和微生物學(xué)家Claudia Gravekamp和她的同事們利用李斯特菌來(lái)避開(kāi)胰腺癌的多種伎倆。根據(jù)先前的研究，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)李斯特菌吸引MDSCs并感染它們。MDSCs大量存在于癌癥患者和小鼠體內(nèi)，而原發(fā)性腫瘤也通過(guò)細(xì)胞因子等吸引MDSCs。因此，MDSCs可以將李斯特菌作為“特洛伊木馬病毒”遞送到TME中。一旦到達(dá)腫瘤部位，李斯特菌通過(guò)其特有的細(xì)胞間機(jī)制從MDSCs擴(kuò)散到腫瘤細(xì)胞中。
雖然李斯特菌被免疫系統(tǒng)迅速?gòu)恼＝M織中清除，但在TME中，該菌因強(qiáng)烈的免疫抑制得到保護(hù)。腫瘤對(duì)李斯特菌感染的MDSCs選擇性吸引和免疫抑制環(huán)境的結(jié)合使該菌能夠選擇性進(jìn)入TME，繁殖和存活（下圖）。這使得李斯特菌成為選擇性地將抗癌藥物遞送到TME中非常合適的平臺(tái)。
來(lái)源：Science Translational Medicine
這種方法明顯不同于以前的臨床試驗(yàn)，即將李斯特菌用作疫苗來(lái)感染抗原提呈細(xì)胞，以刺激T細(xì)胞對(duì)抗自然表達(dá)的弱腫瘤相關(guān)抗原。在這項(xiàng)研究中，李斯特菌被用于遞送抗原（TT）到腫瘤細(xì)胞中，從而將先前存在的TT記憶T細(xì)胞（來(lái)源于兒童時(shí)期接種的破傷風(fēng)疫苗）重新激活，殺死感染的腫瘤細(xì)胞。“從本質(zhì)上說(shuō)，這種新療法使免疫‘冷’腫瘤變得足夠熱，能夠讓免疫系統(tǒng)攻擊并摧毀它們。” Gravekamp解釋道。
在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，研究人員首先用標(biāo)準(zhǔn)破傷風(fēng)疫苗接種了被設(shè)計(jì)為成年后患胰腺癌的年輕小鼠。然后，在小鼠患有晚期癌癥時(shí)，將攜帶TT的李斯特菌注射到小鼠腹部，一部分小鼠還接受了一定劑量的化療藥物（GEM），以測(cè)試這兩種療法的組合。MDSCs很快被這些細(xì)菌聚集，被細(xì)菌感染并將其轉(zhuǎn)移到腫瘤中。
不久之后，小鼠體內(nèi)的T細(xì)胞開(kāi)始攻擊腫瘤。即使在沒(méi)有化療藥物的情況下，這種情況也會(huì)發(fā)生，但接受聯(lián)合治療的小鼠受益較大。與未經(jīng)治療的對(duì)照組相比，這些小鼠的胰腺腫瘤平均縮小了80%，轉(zhuǎn)移灶平均縮小了87%（下圖D,E），壽命也延長(zhǎng)了約40%，相當(dāng)于幾個(gè)月（下圖B）。進(jìn)一步分析顯示主要為CD4 T細(xì)胞介導(dǎo)腫瘤負(fù)荷減輕。
來(lái)源：Science Translational Medicine
終末，研究人員還評(píng)估了李斯特菌的安全性。用李斯特菌TT+GEM治療小鼠2天后通過(guò)病理檢查分析潛在毒性。盡管在脾臟、肝臟和肺中觀察到白細(xì)胞輕度增加，但未觀察到李斯特菌TT+GEM的病理效應(yīng)。此外，肝功能分析顯示小鼠血漿中的轉(zhuǎn)氨酶濃度略有增加，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶含量無(wú)明顯變化。這些證明在小鼠模型中腹腔注射李斯特菌是安全的。
總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究表明李斯特菌提供的記憶抗原（recall antigens）可以替代新抗原介導(dǎo)的癌癥免疫治療，為胰腺癌和其他目前難以治療的癌癥提供了一種新的潛在免疫療法。
接下來(lái)，研究人員計(jì)劃在人類(lèi)身上測(cè)試這項(xiàng)新技術(shù)。Gravekamp表示，該療法的一項(xiàng)專(zhuān)利已經(jīng)授權(quán)給總部位于紐約的生物技術(shù)公司Loki Therapeutics，并且他們目前正在組織一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，在用于胰腺癌患者之前，先評(píng)估將細(xì)菌注射進(jìn)健康人群腹部的安全性。與此同時(shí)，Gravekamp還將李斯特菌TT應(yīng)用于卵巢癌小鼠模型，取得了極有希望的結(jié)果，并將在下一步開(kāi)發(fā)用于治療腸癌和腦癌。
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