胃腸道腫瘤（GIC，包括胃癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌）和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NET）在轉(zhuǎn)移后通常是致命的。全世界每年約有500萬例GIC新病例，GIC相關(guān)死亡占所有癌癥相關(guān)死亡的35%。GIC的傳統(tǒng)治療方法包括手術(shù)、化療和分子靶向療法，但轉(zhuǎn)移性胃腸道癌患者的總體生存率仍然很低。近年來癌癥免疫療法取得顯著進(jìn)展，不過使用嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞的過繼性細(xì)胞療法雖然對白血病/淋巴瘤非常有效，但對于GIC和NET等實(shí)體瘤來說處于尚待開發(fā)的階段，部分原因是缺乏可供選擇的合適的GIC或NET特異性細(xì)胞表面抗原和相應(yīng)的單克隆抗體。
迄今為止，美國FDA批準(zhǔn)的CAR-T療法都以腫瘤相關(guān)抗原（TAA）為靶點(diǎn)，如CD19，其也在某些正常細(xì)胞中表達(dá)，導(dǎo)致正常產(chǎn)生抗體的B細(xì)胞被消除，需要通過注射人類IgG進(jìn)行補(bǔ)救。此外，有研究顯示，靶向HER2的CAR-T會對患者的健康肺組織造成致命毒性。因此，基于TAA開發(fā)CAR-T療法引發(fā)了一些擔(dān)憂。
來源： Nature Cancer
3月21日，美國賓夕法尼亞大學(xué)Perelman醫(yī)學(xué)院的研究人員在 Nature Cancer上發(fā)表了他們的新研究，Carl June也參與其中。研究顯示一種針對CDH17（在NET和GIC上表達(dá)但也在健康組織中發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞表面標(biāo)記物）的 CAR-T 細(xì)胞，在多個臨床前小鼠模型實(shí)驗(yàn)中消除了GIC，而對小鼠正常器官（包括小腸和結(jié)腸）沒有毒性。這些結(jié)果以及首次在神經(jīng)內(nèi)分泌瘤中靶向CDH17提出了一類有希望的，CAR-T可在腫瘤中靶向，但無法在健康組織中靶向的腫瘤相關(guān)抗原（TAA）。
首先，為了克服缺乏有價值的TAA和同源單克隆抗體的局限性，研究人員開發(fā)了一種無偏見的噬菌體展示篩選方法，以識別優(yōu)先結(jié)合GI-NET細(xì)胞表面的駱駝科動物源性單域抗體（納米抗體，VHH），并分離了特異性結(jié)合到NET的VHH1。
VHH1的靶點(diǎn)被確定為CDH17。CDH17又名LI鈣粘蛋白，是一種具有7個胞外結(jié)構(gòu)域的細(xì)胞粘附蛋白。在人類中，CDH17主要在腸道系統(tǒng)表達(dá)，并作為CA 2+ 依賴性粘附開關(guān)發(fā)揮作用。CDH17也是胃腸道腺癌的標(biāo)志物，涉及Wnt信號，在高度分化的NET中上調(diào)。然而，CDH17作為CAR-T治療的靶點(diǎn)尚未得到很好的探索，這可能是因?yàn)閾?dān)心對同樣表達(dá)CDH17的正常腸道上皮細(xì)胞產(chǎn)生毒性。
基于第一步的發(fā)現(xiàn)，研究人員開發(fā)了靶向CDH17的納米抗體VHH1驅(qū)動CAR-T（CDH17CART）。體外研究顯示，CDH17CART以CDH17依賴性方式殺死人和小鼠腫瘤細(xì)胞。在腫瘤異種移植或原發(fā)小鼠模型中，CDH17CART根除了表達(dá)CDH17的NET（下圖g）和胃癌、胰腺癌和結(jié)直腸癌（下圖m, n）。
來源：Nature Cancer
值得注意的是，CDH17CART不會攻擊也表達(dá)CDH17的正常腸上皮細(xì)胞以引起毒性。安全性分析顯示， 接受治療的小鼠的健康組織：小腸和結(jié)腸完好無損，此外，在胰腺、胃、心臟、肝臟和腎臟中也未觀察到明顯的結(jié)構(gòu)損傷。
進(jìn)一步的研究顯示，CDH17僅位于并局限于腸上皮細(xì)胞之間緊密連接的側(cè)膜上，而不表達(dá)在頂端或底面（下圖k, n）。相反，由于缺乏極性，腫瘤細(xì)胞在其細(xì)胞所有表面表達(dá)CDH17（下圖j）。這表明，CDH17CART沒有靶向正常小腸或結(jié)腸的一個原因可能是其無法到達(dá)或結(jié)合到腸上皮細(xì)胞之間緊密連接處的Cdh17。
CDH17CART明顯浸潤NETNT-3腫瘤，但避開了表達(dá)Cdh17的健康小鼠組織。（來源：Nature Cancer）
文章作者 Zijie Feng 說：“ CDH17已被確定為一類有希望的新靶點(diǎn)，我們可以采取多管齊下的方法來靶向CDH17，并啟動治療耐藥性NET和GIC的I期研究。CDH17CAR-T細(xì)胞可能特別適用于實(shí)體瘤患者，這些發(fā)現(xiàn)激發(fā)了對CAR-T的進(jìn)一步研究，以開發(fā)靶向一些類似的先前未被重視的TAA。”
據(jù)醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫，目前，關(guān)于CDH17靶點(diǎn)研究進(jìn)展較快的是勃林格殷格翰TRAILR2/CDH17雙特異性抗體BI 905711，處于I/II期臨床階段。據(jù)悉，早在2017年12月，勃林格殷格翰就已經(jīng)遞交該雙抗靶點(diǎn)的發(fā)明專利。此外，香港生物制藥公司Arbele用于治療胰腺癌、膽管癌等實(shí)體瘤的CDH17單抗ARB102和CDH17/CD3雙特異性抗體ARB202正處于臨床前研究階段。
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