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  結(jié)直腸癌免疫治療新靶點B7H3/B7H4
  
  2022-04-07 來源：醫(yī)藥魔方
  
  
  
  結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是常見的癌癥之一。在疾病晚期，治療仍然主要依靠傳統(tǒng)的化療。新一代癌癥治療方法——免疫療法使用檢查點抑制劑藥物來靶向一小部分已知的檢查點蛋白，然而對免疫檢查點抑制的治療應答僅限于少數(shù)微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高的結(jié)直腸癌，它們在DNA損傷修復機制中存在缺陷，而微衛(wèi)星穩(wěn)定結(jié)直腸癌無客觀應答。這激起了科學家們的探索欲：是否還有其他檢查點蛋白可以成為結(jié)直腸癌免疫治療更有前景的靶點？
  
  3月31日，德累斯頓工業(yè)大學的研究人員在Immunity上發(fā)表了新研究成果，他們確定了對抗結(jié)直腸癌的新免疫療法有希望的靶點蛋白B7H3和B7H4，并強調(diào)了腸道細菌在結(jié)直腸癌發(fā)展中的核心作用。
  
  研究團隊先前已經(jīng)證明，腸道腫瘤細胞的細菌感應通過鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的細胞內(nèi)激活，以及活化T細胞核轉(zhuǎn)錄因子（NFAT）的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶依賴性激活促進腫瘤生長。由于髓系細胞表達功能性鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶-NFAT軸，該軸可被Toll樣受體激動劑激活，因此研究人員探索了該通路在腸道腫瘤發(fā)展中的作用。
  
  在小鼠實驗中，抗體介導的阻斷或該通路成員的基因缺失抑制腫瘤的發(fā)展，并促進已轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌的消退，證明對該通路成員的干擾可激活CD8+T細胞依賴性抗腫瘤免疫和持久的疾病控制。
  
  具體來說，髓系腫瘤浸潤細胞表現(xiàn)出鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶和NFAT的微生物群依賴性激活，這在微衛(wèi)星穩(wěn)定結(jié)直腸癌中統(tǒng)籌了一個免疫抑制串擾網(wǎng)絡，其依賴于髓系IL-6并與結(jié)直腸癌細胞共抑制蛋白B7H3和B7H4的STAT3依賴性表達相關，而后者反過來抑制CD8+T細胞應答。
  
  來源：Immunity
  
  B7H3和B7H4是兩個B7家族成員，與T細胞表達的未知受體相互作用。B7H3被證明可抑制T細胞激活，包括對腫瘤細胞的細胞毒性T細胞反應。B7H4是一種共抑制蛋白，其阻斷或缺失可通過增加CD8+T細胞活化來抑制小鼠腫瘤生長。
  
  研究還顯示， B7H3和B7H4的表達幾乎完全來源于上皮腫瘤細胞，而不是腫瘤浸潤性免疫細胞（下圖C），這一點已通過免疫組化得到證實（下圖B）。
  
  來源：Immunity
  
  一系列實驗也進一步驗證了B7H3和B7H4 確實是作為檢查點蛋白發(fā)揮作用。
  
  此外，研究團隊還指出，打破腸道屏障是促使結(jié)直腸癌提高其抵抗免疫細胞能力的關鍵因素。當腫瘤發(fā)生部位的腸道屏障破裂時，通常存在于腸道中的細菌會突然進入周圍組織，這被認為是結(jié)直腸癌發(fā)生的重要早期事件?，F(xiàn)在，該團隊可以證明這些細菌的逃逸是結(jié)直腸癌細胞躲避免疫系統(tǒng)的初始觸發(fā)因素。研究顯示，中性粒細胞-髓源性免疫抑制細胞整合微生物衍生的Toll樣受體信號控制髓系鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的促腫瘤作用。
  
  總的來說，這項研究揭示了一種抑制微衛(wèi)星穩(wěn)定結(jié)直腸癌中CD8+T細胞反應的通路，該通路在響應腫瘤微環(huán)境中的微生物信號時被激活，并且易于治療性靶向。雖然研究結(jié)果主要來自對小鼠的研究，該通路在人類原發(fā)性結(jié)直腸癌和轉(zhuǎn)移瘤中的功能相關性仍需進一步研究，但其為人類未來的癌癥治療提供了一個有希望的前景。
  
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