小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中常駐的先天免疫細(xì)胞，是神經(jīng)炎癥的關(guān)鍵參與者。小膠質(zhì)細(xì)胞的激活是包括阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease，AD）在內(nèi)的Tau蛋白病的一個顯著病理特征。
NF-κB是一種參與調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)炎癥、神經(jīng)膠質(zhì)活化的轉(zhuǎn)錄因子，生理功能下與突觸可塑性、學(xué)習(xí)與記憶功能有關(guān)，而病理條件下NF-κB可通過抗凋亡作用發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)功能。近年的研究表明，NF-κB失調(diào)可誘發(fā)AD。例如，NF-κB可由淀粉樣蛋白β（amyloidβ，Aβ）激活并進(jìn)一步促進(jìn)Aβ產(chǎn)生，促進(jìn)AD發(fā)展。然而，關(guān)于小膠質(zhì)細(xì)胞中NF-κB活化在Tau病變中的作用知之甚少。
4月12日，發(fā)表于Nature Communications上的一篇新研究中，來自威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)Tau蛋白纏結(jié)通過多功能NF-κB信號通路觸發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)，促進(jìn)AD疾病進(jìn)程。
具體來說，在這項新研究中，細(xì)胞實驗結(jié)果表明，Tau蛋白可激活小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞NF-κB通路，增強(qiáng)細(xì)胞吞噬能力，提高干擾素、TLR信號傳導(dǎo)等免疫應(yīng)答能力。
Tau蛋白激活小膠質(zhì)細(xì)胞中的NF-κB通路（來源：Nature Communications）
Tau蛋白纏結(jié)存在于AD、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病受影響大腦區(qū)域的神經(jīng)元中。Tau蛋白可以誘發(fā)連鎖反應(yīng)，使纏結(jié)擴(kuò)散到大腦其他區(qū)域，使疾病不斷惡化。在這項研究中，科學(xué)家們在細(xì)胞和動物實驗層面證明了Tau蛋白通過激活NF-κB信號通路促使小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)入炎癥狀態(tài)。接種Tau蛋白誘發(fā)AD的小鼠模型證明，過度激活NF-κB信號通路可以增強(qiáng)Tau蛋白纏結(jié)擴(kuò)散，從而進(jìn)一步激活NF-κB信號通路。相反，阻斷這一信號通路可以打破這種惡性循環(huán)，減少Tau蛋白纏結(jié)。
激活小膠質(zhì)細(xì)胞NF-κB信號通路可促進(jìn)Tau蛋白在AD小鼠的擴(kuò)散（來源：Nature Communications）
AD小鼠模型中，小膠質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)變形蟲形態(tài)是AD的早期癥狀。免疫組化結(jié)果顯示，通過抑制NF-κB通路，小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)部分恢復(fù)，空間記憶與學(xué)習(xí)能力也有所增強(qiáng)。
抑制小膠質(zhì)細(xì)胞NF-κB緩解了細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化、改善了小鼠空間記憶與學(xué)習(xí)能力（來源：Nature Communications）
Li Gan教授表示，過去20多年里靶向Aβ及Tau蛋白的臨床試驗試圖延緩或阻斷AD的發(fā)展，但這些努力基本都失敗了。這項新的發(fā)現(xiàn)表明，抑制過度活躍的小膠質(zhì)細(xì)胞NF-κB信號通路的藥物可能會有更好的臨床效果。
盡管目前尚未開發(fā)出靶向NF-κB的AD藥物，但出現(xiàn)了一些以小膠質(zhì)細(xì)胞為靶細(xì)胞的生物技術(shù)公司。例如，成立于2013年的Alector的前列項目AL002（II期臨床）旨在通過改善TREM2信號通路來增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞的活性，從而治療AD（研究表明，TREM2功能下降可能導(dǎo)致AD及其他形式的癡呆癥）。另一個AD候選項目AL003被設(shè)計用于阻斷SIGLEC3的功能，以增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞的活性，目前正在開展1b期研究。值得一提的是，早在2017年10月，Alector就與艾伯維達(dá)成了合作，共同開發(fā)和商業(yè)化AL002和AL003兩款候選藥物。
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