胰腺導管腺癌（PDAC）是一種高度致死性疾病，5年生存率低于9%，預計到2030年將成為癌癥死亡的第二大原因。PDAC腫瘤的侵襲性和對傳統(tǒng)化療的耐藥性被認為是由于缺乏臨床上可靶向的突變、免疫細胞耗盡的缺氧微環(huán)境、代謝的改變和腫瘤的異質(zhì)性導致的。去泛素化酶（DUBs）在靶向蛋白降解中發(fā)揮著重要作用，代表著癌癥的一種新興治療模式。然而，它們在胰腺導管腺癌（PDAC）中的治療潛力還沒有被探索出來。
近日，發(fā)表在Nature Communications上的一篇題為“USP25 promotes pathological HIF-1-driven metabolic reprogramming and is a potential therapeutic target in pancreatic cancer”的學術論文，發(fā)現(xiàn)USP25作為PDAC腫瘤生長和活力所需的基本DUB，可促進病理性 HIF-1驅(qū)動的代謝重編程，是胰腺癌的潛在治療靶點。
在本研究中，為了鑒定PDAC中的酶活性DUB，研究人員開發(fā)了一種將泛素-ABPs與質(zhì)譜法相結(jié)合的分析管道，將基于活性的蛋白質(zhì)組學與患者衍生的PDAC類器官和小鼠遺傳模型中的功能喪失遺傳篩查相結(jié)合。通過PDAC類器官中的功能喪失遺傳篩選測定了DUBs的功能意義，將USP25鑒定為PDAC腫瘤生長和活力所需的基本DUB。接下來，他們通過沉默Usp25在KPCY類器官中的表達來評估其生物學作用，發(fā)現(xiàn)USP25的耗竭導致患者來源的類器官活力，存活率降低和體內(nèi)PDAC腫瘤生長減弱。因此，USP25在PDAC生長和維持中起著至關重要的作用。
圖 USP25的消耗導致患者來源的類器官形成，活力和體內(nèi)PDAC腫瘤生長減弱
研究進一步發(fā)現(xiàn)，USP25通過調(diào)節(jié)缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）的穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄活性是糖酵解的主調(diào)節(jié)劑。為了評估Usp25在PDAC中的作用，研究人員比較了它在PDAC中的表達和酶活性與健康胰腺組織中的表達和酶活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與正常胰腺組織相比，USP25在PDAC中具有高表達和酶活性，這與患者生存期較差相關。此外，遺傳和藥理學USP25抑制導致PDAC類器官的強效生長障礙，而正常的胰腺類器官不敏感，并導致患者來源的異種移植物急劇消退。從機制上講，USP25可去泛素化并穩(wěn)定HIF-1α轉(zhuǎn)錄因子。PDAC的特征在于嚴重缺氧的微環(huán)境，USP25消耗會使HIF-1α轉(zhuǎn)錄活性失效并損害糖酵解，從而誘導腫瘤缺氧核心中的PDAC細胞死亡。因此，USP25 / HIF-1α軸是PDAC中代謝重編程和存活的基本機制，可以進行治療利用。
總之，該研究發(fā)現(xiàn)USP25是胰腺導管腺癌的潛在治療靶點。
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