布羅德研究所高級(jí)研究科學(xué)家Brenton R Paolella補(bǔ)充說(shuō)，“終末，我們了解了細(xì)胞生物學(xué)的一些基本基礎(chǔ)。不過(guò)，我們也發(fā)現(xiàn)了開(kāi)發(fā)治療方法的機(jī)會(huì)。而這是一個(gè)很好的例子，說(shuō)明你可以用癌癥依賴性圖譜做什么?！?/span>
磷酸鹽泛濫
磷酸鹽是生命所必需的，存在于骨骼和牙齒的礦物中，也存在于DNA的骨架中。盡管之前的研究已顯示卵巢癌細(xì)胞中的磷酸鹽輸入蛋白SLC34A2水平異常高，但是該蛋白存在于其他組織中，如肺部和腸道，因此用藥物靶向它可能會(huì)導(dǎo)致副作用。
在高表達(dá)SLC34A2的癌細(xì)胞系中選擇性觀察到XPR1依賴性。圖片來(lái)自Nature Cancer, 2022, doi:10.1038/s43018-022-00360-7。
為了給未來(lái)的治療方法找到更好的靶標(biāo)，這些作者專注于尋找子宮癌細(xì)胞和卵巢癌細(xì)胞特有的弱點(diǎn)。他們進(jìn)行了針對(duì)DepMap 的CRISPR篩選，旨在探究讓癌細(xì)胞中關(guān)鍵基因失活的效果。在這851種細(xì)胞系中，他們觀察到當(dāng)XPR1（編碼少有已知從細(xì)胞中輸出磷酸鹽的蛋白）被關(guān)閉時(shí)，子宮癌細(xì)胞和卵巢癌細(xì)胞比其他細(xì)胞更容易死亡。特別是，XPR1失活的癌細(xì)胞只有在輸入大量磷酸鹽時(shí)才會(huì)死亡。此外，在這些癌細(xì)胞中，經(jīng)常發(fā)現(xiàn)的另一個(gè)分子特征是存在高水平的SLC34A2蛋白。
接下來(lái)，Golub團(tuán)隊(duì)在存檔的患者數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)了磷酸鹽輸入蛋白和磷酸鹽輸出蛋白之間的一些相關(guān)性的證據(jù)。Bondeson和Paolella說(shuō)，這種相關(guān)性提出了一個(gè)明確的假設(shè)：磷酸鹽的堆積本身是有毒的。
邁向治療
回到實(shí)驗(yàn)室后，該團(tuán)隊(duì)測(cè)試了他們的理論。在卵巢和子宮癌細(xì)胞模型中，他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)癌細(xì)胞高表達(dá)磷酸鹽輸入蛋白XPR1時(shí)，它們依靠這種蛋白生存。而當(dāng)他們讓XPR1失活或用一種蛋白抑制它時(shí)，癌細(xì)胞積累了磷酸鹽，生長(zhǎng)得更慢，并死亡。
這些作者說(shuō)，這種他們用來(lái)抑制XPR1的蛋白經(jīng)過(guò)進(jìn)一步開(kāi)發(fā)后可能成為這些癌癥的潛在治療方法，Golub實(shí)驗(yàn)室將繼續(xù)研究這種蛋白是否是一種可行的治療策略。
Bondeson說(shuō)，“卵巢癌的一些基因依賴性很難用藥物來(lái)靶向，但是我們發(fā)現(xiàn)我們實(shí)際上可以用一種蛋白來(lái)靶向XPR1并殺死癌細(xì)胞。這真地很令人興奮。”
這些作者還觀察到XPR1依賴性與另一個(gè)叫做KIDINS220的基因的依賴性密切相關(guān)，KIDINS220參與神經(jīng)發(fā)育，但以前沒(méi)有與磷酸鹽運(yùn)輸聯(lián)系起來(lái)。他們認(rèn)為，XPR1和KIDINS220共同形成了一個(gè)參與將磷酸鹽運(yùn)出細(xì)胞的蛋白復(fù)合物。這種聯(lián)系提供了大量的其他科學(xué)問(wèn)題：KIDINS220是否也能成為新藥物的靶標(biāo)？與KIDINS220有關(guān)的疾病是否涉及磷酸鹽調(diào)節(jié)問(wèn)題？
Bondeson和Paolella說(shuō)，KIDINS220參與磷酸鹽運(yùn)輸表明，關(guān)于XPR1和KIDINS220如何相互作用以及如何與磷酸鹽相互作用，還有很多東西需要學(xué)習(xí)，更根本的是，在科學(xué)上對(duì)細(xì)胞如何感知、調(diào)節(jié)和儲(chǔ)存磷酸鹽的理解仍然存在很大的差距。他們補(bǔ)充說(shuō)，磷酸鹽堆積究竟是如何殺死細(xì)胞的，還需要加以澄清。例如，他們注意到在裝載磷酸鹽的細(xì)胞的顯微鏡圖片中出現(xiàn)了不尋常的膜包圍的囊狀物。他們不知道這些囊狀物或者說(shuō)空泡是否儲(chǔ)存了額外的磷酸鹽，或者是即將到來(lái)的死亡的標(biāo)志。
Paolella說(shuō)，“我們?nèi)匀粚?duì)這些結(jié)果感到非常困惑，但是以一種令人興奮的方式。我們的研究工作表明，關(guān)于磷酸鹽平衡的一些非?；镜膯?wèn)題仍然是未知的?！?/span>
