表皮生長因子受體（EGFR）突變和間變性淋巴瘤激酶（ALK）重排是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）驅(qū)動因子，它們的發(fā)現(xiàn)和靶向療法的開發(fā)推進(jìn)了晚期患者基于生物標(biāo)志物精準(zhǔn)治療模式的發(fā)展。目前已經(jīng)有多款EGFR和ALK酪氨酸激酶抑制劑（TKI）上市，如具有顯著療效的第三代EGFR抑制劑奧希替尼（osimertinib）和ALK抑制劑洛拉替尼 （lorlatinib）。不過盡管它們具有顯著的療效，患者仍然會出現(xiàn)獲得性耐藥性。
近日《自然》子刊Nature Reviews Clinical Oncology發(fā)表了一篇題為《第三代EGFR和ALK抑制劑：耐藥機(jī)制和管理》的綜述，詳細(xì)介紹了第三代EGFR和ALK抑制劑耐藥性的產(chǎn)生機(jī)制，并且描述了克服耐藥性的多種策略。今天這篇文章里，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將為各位讀者帶來其中精彩內(nèi)容。
奧希替尼和洛拉替尼簡介
奧希替尼是第三代、不可逆EGFR TKI，對典型的EGFR激活突變和T790M耐藥突變具有更強(qiáng)的效力和選擇性。而洛拉替尼是第三代、大環(huán)、高效和選擇性ALK/ROS1 TKI，用于解決對早期ALK TKI的獲得性耐藥，具有針對廣譜ALK激酶結(jié)構(gòu)域耐藥突變的效力。
不過，盡管第三代EGFR和ALK TKI具有顯著療效，但其獲得性耐藥不可避免，且目前仍然是一個(gè)尚未解決的難題。因此，進(jìn)一步研究以闡明耐藥的潛在機(jī)制至關(guān)重要。
奧希替尼和洛拉替尼耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制
從廣義上講，獲得性耐藥可分為靶點(diǎn)依賴性（on-target）耐藥（涉及靶點(diǎn)激酶的改變，使得即使存在TKI，仍會發(fā)生持續(xù)性激酶激活和信號傳導(dǎo)）或非靶點(diǎn)依賴性（off-target）耐藥（涉及靶點(diǎn)下游信號傳導(dǎo)蛋白上調(diào)或細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化后一條或多條旁路信號通路的激活）。
靶點(diǎn)依賴性耐藥機(jī)制
就奧希替尼的靶點(diǎn)依賴性耐藥來說，奧希替尼通過與位于ATP結(jié)合位點(diǎn)的半胱氨酸797（C797）形成共價(jià)鍵來與EGFR結(jié)合。因此，C797殘基是奧希替尼耐藥性產(chǎn)生的易感位點(diǎn)，實(shí)際上，在10%~26%接受二線奧希替尼治療后疾病進(jìn)展患者中已發(fā)現(xiàn)EGFR C797S突變。
針對洛拉替尼靶點(diǎn)依賴性耐藥突變大多為復(fù)合ALK基因突變，這些復(fù)合突變包含兩個(gè)以上在激酶蛋白域上的突變，疊加在一起降低洛拉替尼的活性，或者阻礙藥物的結(jié)合。對患者組織樣本的系列分析發(fā)現(xiàn)，患者的腫瘤隨著接受不同ALK抑制劑的治療，可以一步步地積累ALK耐藥性突變，攜帶高度耐藥性復(fù)合突變，讓目前大部分ALK抑制劑失效。
非靶點(diǎn)依賴性耐藥機(jī)制
歷史上來看，針對非靶點(diǎn)依賴性耐藥機(jī)制的研究更具挑戰(zhàn)性，因?yàn)檫@些機(jī)制可能涉及非基因組或非細(xì)胞自主機(jī)制，而使用腫瘤測序可能無法識別這些機(jī)制。事實(shí)上，盡管在了解EGFR/ALK抑制劑非靶點(diǎn)依賴性耐藥性方面取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，但在相當(dāng)大比例的患者（一線奧希替尼治療后高達(dá)40%~50%）中，其耐藥機(jī)制仍未知，這強(qiáng)調(diào)了需要在該領(lǐng)域進(jìn)行進(jìn)一步研究。
MET擴(kuò)增是在EGFR突變型NSCLC中發(fā)現(xiàn)的一個(gè)涉及旁路信號傳導(dǎo)的耐藥機(jī)制。重要的是，MET擴(kuò)增可以被靶向，EGFR抑制劑結(jié)合MET靶向抑制劑的組合方法，已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中獲得可喜的療效。MET擴(kuò)增也是NSCLC其他分子亞群（包括ALK重排NSCLC）的耐藥機(jī)制之一。
此外，EGFR和/或ALK的下游信號通路可被重新激活并介導(dǎo)耐藥。比如，RAS-MAPK通路是EGFR和ALK的關(guān)鍵下游效應(yīng)通路，可通過影響通路每個(gè)節(jié)點(diǎn)的多種機(jī)制（如獲得性BRAF融合、KRAS突變、NRAS突變、MAP2K1突變、DUSP6缺失或野生型NRAS或KRAS擴(kuò)增）重新激活。來自臨床前模型的數(shù)據(jù)表明，上調(diào)ERK信號傳導(dǎo)賦予對第三代EGFR抑制劑的耐藥性，聯(lián)合MEK/ERK抑制可以恢復(fù)對EGFR TKI的敏感性。
▲EGFR突變和ALK重排的NSCLC中奧希替尼和洛拉替尼的獲得性耐藥機(jī)制：包括阻止TKI抑制靶受體酪氨酸激酶的變異（a）、旁路和/或下游信號通路激活（b）、以及腫瘤細(xì)胞譜系的變化，如從腺癌（ADC）轉(zhuǎn)化為鱗狀細(xì)胞癌（SCC）或小細(xì)胞肺癌（SCLC）表型和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）（c）（圖片來源：參考資料[1]）
癌癥組織學(xué)特征轉(zhuǎn)化也是耐藥性產(chǎn)生的重要機(jī)制之一，在對早期EGFR抑制劑耐藥的NSCLC患者中，3%~14%的患者轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌（SCLC），在一線奧希替尼治療后這一轉(zhuǎn)化可能更常見。從腺癌到鱗狀細(xì)胞癌的轉(zhuǎn)化也可能發(fā)生，這種表型也與較短的轉(zhuǎn)化后存活時(shí)間有關(guān)。接受ALK抑制劑治療后，小細(xì)胞肺癌和鱗狀細(xì)胞癌的轉(zhuǎn)化也已被發(fā)現(xiàn)。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）也在EGFR突變和ALK重排的癌癥患者中發(fā)現(xiàn)，并被認(rèn)為促進(jìn)侵襲。EMT是一個(gè)保守的發(fā)育過程，上皮細(xì)胞表現(xiàn)為遷移和侵襲性間充質(zhì)表型、細(xì)胞-細(xì)胞連接和極性喪失。這一過程與抗腫瘤治療的原發(fā)性和獲得性耐藥有關(guān)，EMT轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子已被確定為肺腺癌患者可能的治療靶點(diǎn)。
克服耐藥性的多種策略
接受靶向治療（包括奧希替尼和洛拉替尼）后，患者的臨床疾病進(jìn)展速度和模式差異很大。因此，需要根據(jù)疾病進(jìn)展的特征，結(jié)合對上述耐藥性機(jī)制的理解，確定較佳的管理策略。
比如，接受治療后只在身體一處或少數(shù)幾處出現(xiàn)小轉(zhuǎn)移病灶的患者可以使用局部切除或立體定向放射療法。相比之下，多灶性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病進(jìn)展通常需要一種替代治療策略，如加用培美曲塞（在轉(zhuǎn)移性腺癌患者中具有一定的CNS療效）、全腦放療、轉(zhuǎn)換為CNS滲透性更強(qiáng)的抑制劑或提高用藥劑量，以嘗試增加CNS藥物濃度。
新一代EGFR和ALK抑制劑
對于彌漫性、全身性疾病進(jìn)展的患者，有必要改變系統(tǒng)治療的方法。在這里，可將選擇大致分為替代TKI（旨在克服靶點(diǎn)依賴性耐藥）與TKI單藥治療以外的策略（旨在解決非靶點(diǎn)依賴性耐藥）。
目前許多第四代EGFR和ALK TKI正在開發(fā)中，旨在解決對第三代TKI的靶點(diǎn)依賴性耐藥性。其中，Blueprint Medicines公司開發(fā)的BLU-945和BLU-701是兩款口服可逆性選擇性TKI，在抑制EGFR激活性和耐藥性突變同時(shí)，不影響野生型激酶的活性。它們可以作為單藥，或者組合療法的一員，在多種臨床環(huán)境中治療NSCLC患者。中國的再鼎醫(yī)藥擁有這兩款第四代EGFR抑制劑在大中華區(qū)的開發(fā)權(quán)益。
▲BLU-945和BLU-701的活性特征（圖片來源：Blueprint Medicines公司官網(wǎng)）
在近日結(jié)束的AACR大會上，Blueprint Medicines公布了BLU-945的初步概念驗(yàn)證臨床數(shù)據(jù)。早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，BLU-945表現(xiàn)出良好的安全性，并且劑量依賴性降低循環(huán)腫瘤DNA。而且，放射影像學(xué)數(shù)據(jù)顯示患者的腫瘤出現(xiàn)劑量依賴性縮小，其中一名接受較高劑量BLU-945治療的患者獲得部分緩解。
▲BLU-945劑量依賴性降低循環(huán)腫瘤DNA（圖片來源：Blueprint Medicines官網(wǎng)）
其它第四代EGFR抑制劑包括的EAI045和JBJ-04-125-02，它們均為別構(gòu)EGFR抑制劑。
在新型ALK TKI開發(fā)方面，Turning Point Therapeutics開發(fā)的TPX-0131是第四代ALK TKI，具有緊湊的大環(huán)結(jié)構(gòu)，可以完全地與ATP口袋中的腺嘌呤位點(diǎn)結(jié)合，即使在有ALK耐藥突變的情況下也能抑制ALK。該化合物目前正處于1期臨床試驗(yàn)中。此外，Nuvalent開發(fā)的新一代CNS滲透性ALK抑制劑NVL-655預(yù)計(jì)將在2022年進(jìn)入1期臨床試驗(yàn)。值得一提的是，單個(gè)創(chuàng)新ALK TKI可能不足以克服導(dǎo)致洛拉替尼耐藥性的所有復(fù)合突變。這也凸顯了腫瘤一旦積累了復(fù)合突變，有效抑制靶點(diǎn)的難度。
聯(lián)合治療
聯(lián)合治療通過將第三代EGFR或ALK抑制劑與其它藥物聯(lián)用，可能解決或延緩對第三代抑制劑耐藥的發(fā)生。
首先，可以同時(shí)使用針對相同靶點(diǎn)的早期和第三代TKI，以解決或延緩靶點(diǎn)依賴性耐藥性的出現(xiàn)。比如在EGFR突變NSCLC中，奧希替尼與第一代EGFR TKI的組合可以克服某些等位基因背景下與C797S突變相關(guān)的耐藥性。
另一種組合療法的策略是使用EGFR或ALK TKI與另一靶向療法來針對非靶點(diǎn)依賴性耐藥性。比如，在ALK重排NSCLC患者中，洛拉替尼與MET抑制劑（靶向MET驅(qū)動耐藥性），MEK抑制劑（靶向RAS-MAPK信號通路重新激活），或SHP2抑制劑構(gòu)成的組合療法都在臨床試驗(yàn)中接受評估。
研究人員現(xiàn)在也在探索EGFR或ALK TKI與抗血管生成藥物或者免疫療法聯(lián)用的效果。不過目前的臨床試驗(yàn)結(jié)果尚不能確定組合療法能否帶來顯著的療效改善。
創(chuàng)新療法及未來發(fā)展方向
文章指出，抗體偶聯(lián)藥物（ADC）和雙特異性抗體是目前正在開發(fā)的新治療類型。它們可能對TKI耐藥癌癥患者有效。這些藥物具有克服多種耐藥機(jī)制的潛力，因此值得特別關(guān)注。
比如，amivantamab是一款靶向EGFR和MET的雙特異性抗體，它已經(jīng)獲得FDA加速批準(zhǔn)，治療攜帶EGFR外顯子20插入突變的NSCLC患者。而且，它與第三代EGFR抑制劑lazertinib聯(lián)用，在攜帶特定突變的奧希替尼經(jīng)治患者中，達(dá)到36%的客觀緩解率（ORR）和4.9個(gè)月的中位無進(jìn)展生存期。值得一提的是，即使在沒有基于EGFR或MET的生物標(biāo)志物的患者亞群中，仍然觀察到29%的ORR。這支持這一策略可能有廣泛的應(yīng)用。
另一個(gè)例子是靶向HER3的抗體偶聯(lián)藥物patritumab deruxtecan。HER3表達(dá)通常在攜帶EGFR突變的耐藥性腫瘤中升高，而且抑制EGFR活性可以在臨床前模型中提高patritumab deruxtecan的抗癌活性。Patritumab deruxtecan作為單藥已經(jīng)獲得美國FDA授予的突破性療法認(rèn)定，用于治療接受第三代酪氨酸激酶抑制劑和含鉑療法治療期間或治療后，發(fā)生疾病進(jìn)展且攜帶耐藥性EGFR突變的轉(zhuǎn)移性或局部晚期NSCLC患者。這些證據(jù)支持探索patritumab deruxtecan與第三代EGFR抑制劑聯(lián)用的效果。
其它創(chuàng)新治療策略，包括癌癥疫苗，也有望治療EGFR和ALK驅(qū)動的NSCLC患者。一款基于DNA的ALK疫苗已經(jīng)在小鼠的ALK驅(qū)動淋巴瘤和NSCLC模型中激發(fā)強(qiáng)力免疫反應(yīng)，為探索抗ALK疫苗作為創(chuàng)新治療策略奠定了基礎(chǔ)。個(gè)體化新抗原疫苗作為單藥，或者與EGFR抑制劑聯(lián)用，現(xiàn)在也在早期臨床試驗(yàn)中接受檢驗(yàn)。
作者指出，激活性EGFR突變和ALK重排的發(fā)現(xiàn)，為治療NSCLC帶來了范式的變化。然而，耐藥性仍然是一個(gè)未能完全解決的挑戰(zhàn)。目前在基礎(chǔ)、轉(zhuǎn)化和臨床研究方面的合作將提供對TKI耐藥性癌癥生物學(xué)更為深入和廣泛的機(jī)制理解，讓理性開發(fā)創(chuàng)新療法成為可能。
聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息，如作者信息標(biāo)記有誤，或侵犯您的版權(quán)，請聯(lián)系我們，我們將在及時(shí)修改或刪除內(nèi)容，聯(lián)系郵箱：marketing@360worldcare.com
