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  Cell子刊：研究發(fā)現(xiàn)常見胰腺癌的新治療靶點(diǎn)！
  
  2022-05-24 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  根據(jù)發(fā)表在《Developmental Cell》上的一項(xiàng)研究“ISL2 is a putative tumor suppressor whose epigenetic silencing reprograms the metabolism of pancreatic cancer”，Northwestern Medicine研究者發(fā)現(xiàn)了一種針對常見類型胰腺癌的潛在治療靶點(diǎn)。
  
  研究結(jié)果表明，轉(zhuǎn)錄因子ISL2可以作為胰腺導(dǎo)管腺癌(PDA)腫瘤的腫瘤抑制因子，并且它的缺失可以重新編程PDA細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄和代謝狀態(tài)。
  
  “ISL2狀態(tài)可能是一種精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方法，我們可以檢查腫瘤，觀察ISL2水平，然后確定這些腫瘤是否更依賴于脂質(zhì)代謝，或者我們是否應(yīng)該在這些類型的腫瘤中抑制這條通路，”Mazhar Adli博士說。
  
  PDA的生存率很低——超過80%的患者是在癌癥晚期和腫瘤不再符合手術(shù)切除條件時(shí)確診的。診斷后，患者的平均生存期通常為4-6個(gè)月。從本質(zhì)上講，PDA腫瘤含有致密的組織，癌細(xì)胞不斷地重新編程其DNA轉(zhuǎn)錄和代謝功能，以在腫瘤的惡劣微環(huán)境中生存。
  
  Adli說：“目前，我們對是什么驅(qū)動(dòng)了胰腺癌的初始階段有了相當(dāng)好的了解，但在這些初始階段之后，是什么使這些胰腺癌細(xì)胞變得如此具有可塑性并在不同的微環(huán)境中生存卻知之甚少?！?/span>
  
  利用無偏倚的全基因組CRISPR-Cas9篩選，研究者在小鼠中研究了PDA腫瘤細(xì)胞系，以鑒定可能參與PDA細(xì)胞生長和增殖的轉(zhuǎn)錄因子和染色質(zhì)調(diào)控因子。
  
  在表觀遺傳水平上，他們發(fā)現(xiàn)ISL2在原發(fā)性PDA腫瘤中通過DNA甲基化沉默。值得注意的是，以高DNA甲基化為ISL2位點(diǎn)的PDA腫瘤具有更多的侵襲行為，這與患者生存率低有關(guān)。與正常腫瘤旁組織相比，大多數(shù)PDA腫瘤在ISL2位點(diǎn)具有更高水平的DNA甲基化，這表明ISL2在大多數(shù)胰腺腫瘤中表觀遺傳學(xué)上是“沉默的”。
  
  研究者發(fā)現(xiàn)，用基于CRISPR的表觀遺傳編輯增加ISL2表達(dá)可降低PDA細(xì)胞增殖。此外，他們還發(fā)現(xiàn)ISL2水平低的細(xì)胞具有更高的執(zhí)行氧化磷酸化的能力，這一過程中細(xì)胞更喜歡氧化脂質(zhì)和線粒體中的其他代謝產(chǎn)物以維持其生物能量需求，而不是代謝葡萄糖。Adli說：“這是一個(gè)令人驚訝的發(fā)現(xiàn)，因?yàn)榇蠖鄶?shù)癌細(xì)胞偏好葡萄糖，但近期的研究證明，存在實(shí)際上更依賴于氧化磷酸化的癌細(xì)胞亞群，我們認(rèn)為ISL2是這一動(dòng)態(tài)過程的調(diào)節(jié)因子之一?！斌w內(nèi)和體外PDA腫瘤細(xì)胞的高級分子譜分析也發(fā)現(xiàn)，ISL2缺失的PDA細(xì)胞可能對靶向線粒體復(fù)合物I的特異性抑制劑或氧化磷酸化發(fā)生的地方敏感。
  
  總的來說，研究結(jié)果表明，抑制ISL2表觀遺傳沉默下游的通路可能是一個(gè)有希望的治療靶點(diǎn)。Adli說：“這表明可能ISL2在空間上調(diào)控了這種基因表達(dá)程序，從而使胰腺癌細(xì)胞具有這種可塑性，并在這種環(huán)境中生存。這項(xiàng)研究是一篇將ISL2定性為一種新型腫瘤抑制因子的全面出版物，我們希望我們的研究小組和其他人繼續(xù)更多地了解這種似乎正在發(fā)揮非常關(guān)鍵作用的變化?！?/span>
  
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