近日，南開(kāi)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院張濤教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合吳世安教授團(tuán)隊(duì)于《progress in neurobiology》在線發(fā)表了題為“MST1 mediates neuronal loss and cognitive deficits: A novel therapeutic target for Alzheimer’ s disease”的研究論文，首次報(bào)道了MST1介導(dǎo)了阿爾茨海默病中突觸的丟失和認(rèn)知功能的損傷，并有望成為阿爾茨海默病治療的新靶點(diǎn)。該論文的一作者為南開(kāi)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后王暉和博士生尚瑩春、王恩林。
阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease, AD）是全球患病人數(shù)較多的神經(jīng)退行性疾病，而我們已經(jīng)成為全球AD患病人數(shù)較多、增長(zhǎng)較快的國(guó)家。目前Aβ的沉積被認(rèn)為是AD的重要致病原因之一，然而在何種條件下Aβ的積累會(huì)產(chǎn)生AD表型，以及Aβ通過(guò)何種途徑誘導(dǎo)認(rèn)知障礙和神經(jīng)元凋亡是一個(gè)值得深入研究的課題。Hippo信號(hào)通路是一條在哺乳動(dòng)物中高度保守的通路，與組織和器官大小及細(xì)胞增殖、分化和凋亡密切相關(guān)。雖然有證據(jù)顯示MST1介導(dǎo)神經(jīng)元的死亡、氧化應(yīng)激等過(guò)程并與多種神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)，但是MST1與AD間的關(guān)系尚不十分明確。
圖1：5xFAD小鼠海馬中MST1的激活呈的年齡依賴性增加。
該團(tuán)隊(duì)首先發(fā)現(xiàn)在5xFAD小鼠中MST1的激活與Aβ的沉積和神經(jīng)元凋亡水平呈顯著的正相關(guān)。進(jìn)一步的研究結(jié)果顯示6月齡5xFAD小鼠的神經(jīng)元上存在大量的凋亡小體與p-MST1（T183）的共定位，預(yù)示著MST1的激活在5xFAD小鼠神經(jīng)元凋亡中起到關(guān)鍵作用（圖1）。
5xFAD小鼠早在2-3月齡出現(xiàn)Aβ沉積，但不會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知缺陷和神經(jīng)元的丟失，因此該團(tuán)隊(duì)在2月齡的小鼠的海馬DG腦區(qū)注射AAV病毒過(guò)表MST1并在3月齡進(jìn)行檢測(cè)，探討在小鼠腦內(nèi)Aβ的沉積是否通過(guò)激活MST1引起AD表型。結(jié)果顯示3月齡的5xFAD小鼠沒(méi)有表現(xiàn)出明顯的識(shí)別記憶、空間學(xué)習(xí)記憶能力的損傷，過(guò)表MST1可以引起WT小鼠AD樣的認(rèn)知障礙、突觸可塑性損傷和神經(jīng)元的凋亡，并且在5xFAD小鼠中過(guò)表MST1會(huì)表現(xiàn)出更為嚴(yán)重的AD表型。有趣的是，過(guò)表達(dá)MST1均不會(huì)導(dǎo)致可溶性和不可溶性Aβ增加，說(shuō)明MST1的過(guò)度激活不會(huì)促進(jìn)Aβ的生成。上述結(jié)果表明，激活的MST1介導(dǎo)了AD發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的突觸丟失和神經(jīng)元凋亡，而Aβ促進(jìn)了MST1的激活（圖2）。進(jìn)一步向DG區(qū)通過(guò)注射AAV2/9-GFP-shMST1發(fā)現(xiàn)，敲低MST1可以顯著提高7月齡5xFAD小鼠的認(rèn)知能力、突觸可塑性、樹(shù)突棘密度和突觸相關(guān)蛋白的水平，并顯著降低5xFAD小鼠神經(jīng)元的凋亡水平。
圖2：MST1的上調(diào)加速了3月齡5xFAD小鼠的認(rèn)知和突觸可塑性損傷。
該團(tuán)隊(duì)在進(jìn)一步研究中希望探究在AD中MST1是通過(guò)何種途徑調(diào)控細(xì)胞凋亡的發(fā)生。通過(guò)免疫共沉淀結(jié)合質(zhì)譜分析（IP-MS）發(fā)現(xiàn)p53與MST1存在相互作用，并通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)揭示了MST1與p53的相互作用受到MST1激酶活性的調(diào)節(jié)。同時(shí)，在PC12細(xì)胞中p-p53水平隨著MST1和Aβ的增加而上調(diào)，提示Aβ可能通過(guò)促進(jìn)MST1磷酸化激活p53，進(jìn)而誘導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞死亡。為了研究p53在MST1激活誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙中的作用，該團(tuán)隊(duì)在2月齡的p53+/+或p53-/-鼠的DG腦區(qū)注射AAV病毒過(guò)表達(dá)MST1。結(jié)果顯示敲除p53可以顯著改善MST1過(guò)表達(dá)引起的認(rèn)知損傷（圖3）。
圖3：MST1介導(dǎo)p53依賴的神經(jīng)元凋亡。
終末該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探討MST1能否成為治療AD的一個(gè)潛在藥物靶點(diǎn)。通過(guò)鼻腔給藥的方式給予6月齡的小鼠一個(gè)月的MST1小分子抑制劑XMU-MP-1。結(jié)果顯示XMU-MP-1可以顯著抑制MST1的激活，并改善5xFAD的AD表型和p53的激活。
到目前為止，更多的AD的臨床藥物的開(kāi)發(fā)都集中在Aβ上，但不幸的是這些療法大多沒(méi)有成功。可能的原因是Aβ不會(huì)立即產(chǎn)生神經(jīng)元損傷。然而，一旦MST1激活發(fā)生，它與認(rèn)知能力下降的關(guān)系比Aβ的積累更密切。本研究結(jié)果表明，在5xFAD小鼠中，無(wú)論是通過(guò)基因敲除MST1或通過(guò)藥理學(xué)方法抑制MST1的激活，都可以顯著預(yù)防認(rèn)知缺陷和神經(jīng)元損傷。這些結(jié)果表明，調(diào)節(jié)MST1是一種不需要依賴于清除Aβ，直接抵抗和改善AD病理特征和臨床癥狀的有效治療方法。
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