阿斯利康（AstraZeneca）與第一三共制藥（Daiichi Sankyo）近日在2022年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上公布了關(guān)鍵3期DESTINY-Breast04試驗(yàn)（NCT03734029）的詳細(xì)陽性結(jié)果。該試驗(yàn)是一個(gè)對(duì)HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者進(jìn)行HER2靶向治療的3期試驗(yàn)，數(shù)據(jù)顯示：在先前接受過治療的HER2低表達(dá)(定義為：IHC 1+或IHC 2+/ISH-)、不可切除性和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，無論激素受體（HR）狀態(tài)如何，與醫(yī)生選擇的化療相比，Enhertu（trastuzumab deruxtecan）治療使無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）取得了統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著和臨床意義的改善。
值得一提的是，Enhertu是一款在HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中顯示出生存益處的HER2靶向療法，有潛力重新定義大約一半乳腺癌患者的臨床治療。Enhertu是一款HER2靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC），由阿斯利康與第一三共合作開發(fā)，該藥正在繼續(xù)重新定義HER2可靶向癌癥的治療。來自DESTINY-Breast04試驗(yàn)的數(shù)據(jù)已同步發(fā)表于國際醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM），詳見：Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer。
DESTINY-Breast04是一項(xiàng)全球性、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、注冊3期試驗(yàn)，在540例既往已接受了1-2種標(biāo)準(zhǔn)化療治療的HR陽性（n=480）或HR陰性（n=60）、HER2低表達(dá)、不可切除性和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中開展，正在評(píng)估Enhertu相對(duì)于醫(yī)生選擇的化療方案（卡培他濱、艾立布林、吉西他濱、紫杉醇或白蛋白結(jié)合型紫杉醇）的療效和安全性。該試驗(yàn)中的所有患者都接受了HER2檢測，結(jié)果經(jīng)中心實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)為HER2低表達(dá)（定義為：IHC 1+或IHC 2+/ISH-）。HER2低表達(dá)定義為免疫組織化學(xué)（IHC）評(píng)分為1+或IHC 2+且原位雜交（ISH）評(píng)分為陰性（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）。
據(jù)估計(jì)，高達(dá)55%的乳腺癌患者腫瘤低表達(dá)HER2（IHC 1+或IHC 2+/ISH-），目前這類患者不符合HER2靶向治療的條件。HER2低表達(dá)發(fā)生在HR陽性和HR陰性腫瘤中。HER2檢測已被廣泛用于確定轉(zhuǎn)移性乳腺癌的適當(dāng)治療策略。針對(duì)較低范圍的HER2表達(dá)可能提供另一種方法來延緩轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的疾病進(jìn)展和延長生存期。目前，對(duì)于內(nèi)分泌（激素）治療進(jìn)展后HR陽性腫瘤患者和HR陰性患者，化療仍是一種治療選擇。
DESTINY-Breast04試驗(yàn)達(dá)到了主要終點(diǎn)：在先前接受過治療的HR陽性HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理化療相比，Enhertu治療顯示出更高的疾病無進(jìn)展生存期（PFS），將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低49%（PFS HR=0.51；95%CI:0.40-0.64；p＜0.001）。根據(jù)盲法獨(dú)立中心審查（BICR）評(píng)估，Enhertu治療組中位PFS為10.1個(gè)月，化療組為5.4個(gè)月。
該試驗(yàn)還達(dá)到了關(guān)鍵次要終點(diǎn)：在HR陽性疾病患者中，與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理化療相比，Enhertu治療顯示出更高的總生存期（OS），將死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低36%（OS HR=0.64；95%CI:0.48-0.86；p=0.003）。Enhertu治療組中位OS為23.9個(gè)月，化療組為17.5個(gè)月。
此外，數(shù)據(jù)還顯示，在HR陽性或HR陰性、HER2呈各種表達(dá)水平（IHC 1+和IHC2+/ISH-）的HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的總體人群中，Enhertu顯示出一致的療效。BICR評(píng)估的PFS關(guān)鍵次要終點(diǎn)分析顯示，在所有患者中，與化療相比，Enhertu治療將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了50%（PFS HR=0.50；95%CI:0.40-0.63；p＜0.001）。結(jié)果還顯示，與化療相比，Enhertu治療將死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了36%（OS HR=0.64；95%CI:0.49-0.84；p=0.001）；Enhertu治療組的中位OS為23.4個(gè)月，化療組為16.8個(gè)月。
對(duì)HR陰性疾病患者（n=58）的探索性分析顯示，Enhertu治療組的中位PFS為8.5個(gè)月，化療組為2.9個(gè)月（PFS HR=0.46；95%CI:0.24-0.89）；Enhertu組的中位OS為18.2個(gè)月，化療組為8.3個(gè)月（OS HR=0.48；95%CI:0.24-0.95）。
DESTINY-Breast04試驗(yàn)結(jié)果（圖片來源：阿斯利康官網(wǎng)）
Enhertu的安全性與之前的臨床試驗(yàn)一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全問題。常見的3級(jí)或3級(jí)以上治療期不良事件為中性粒細(xì)胞減少（13.7%）、貧血（8.1%）、疲勞（7.5%）、白細(xì)胞減少（6.5%）、血小板減少（5.1%）和惡心（4.6%）。間質(zhì)性肺?。↖LD）或肺炎的發(fā)病率與Enhertu的晚期HER2陽性乳腺癌試驗(yàn)中觀察到的發(fā)病率一致，獨(dú)立裁決委員會(huì)確定的5級(jí)ILD發(fā)病率較低。大多數(shù)（10%）主要為低級(jí)別（1級(jí)或2級(jí)），有5起3級(jí)事件（1.3%），無4級(jí)事件，有3起5級(jí)事件（0.8%）。
DESTINY-Breast04試驗(yàn)的調(diào)查員、美國紀(jì)念斯隆·凱特林癌癥中心腫瘤內(nèi)科醫(yī)師Shanu Modi表示示：“DESTINY-Breast04試驗(yàn)的結(jié)果首次表明，HER2靶向治療可以為HER2低表達(dá)患者提供生存益處，這表明我們必須重新考慮轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的分類方式。Enhertu的療效也增強(qiáng)了為一半以上的乳腺癌患者建立新護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)的潛力，這些患者目前被歸類為HER2陰性疾病，但實(shí)際上是HER2低表達(dá)低腫瘤。”
阿斯利康腫瘤研發(fā)執(zhí)行副總裁Susan Galbraith表示：“今天的結(jié)果代表了一個(gè)關(guān)鍵時(shí)刻，表明Enhertu有潛力重新定義HER2可靶向性癌癥的治療。HER2靶向療法從來沒有在HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者中顯示出益處。DESTINY-Breast04試驗(yàn)的歷史性數(shù)據(jù)顯示，在全部HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，Enhertu將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低一半、將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低三分之一以上?，F(xiàn)在，我們必須改進(jìn)對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的分類和治療方法，以確保HER2低表達(dá)患者得到有效的診斷和治療?！?/span>
2019年3月，阿斯利康與第一三共達(dá)成了一項(xiàng)總價(jià)值69億美元免疫腫瘤學(xué)合作，共同開發(fā)Enhertu治療各種HER2表達(dá)水平或HER2突變的癌癥患者，包括胃癌、結(jié)直腸癌和肺癌、HER2低表達(dá)乳腺癌。
Enhertu是一種新一代ADC藥物，通過一種4肽鏈接子將靶向HER2的人源化單克隆抗體trastuzumab（曲妥珠單抗）與一種新型拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）鏈接在一起，可靶向遞送細(xì)胞毒制劑至癌細(xì)胞內(nèi)，與通常的化療相比，可減少細(xì)胞毒制劑的全身暴露。
截至目前，Enhertu（5.4mg/kg）已在多個(gè)國家被批準(zhǔn)：作為單藥療法，用于治療在轉(zhuǎn)移性疾病中接受過2種或2種以上抗HER2治療方案的不可切除性或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌成人患者。此外，Enhertu（6.4mg/kg）也已在多個(gè)國家被批準(zhǔn)：用于治療先前接受了曲妥珠單抗方案的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽性胃或胃食管連接部（GEJ）腺癌成人患者。
乳腺癌是女性中常見的癌癥類型，也是女性癌癥相關(guān)死亡的首要原因之一。乳腺癌病例中大約20%為HER2陽性，盡管近年來已取得治療進(jìn)展并有多款新藥獲批，但在HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中仍存在著顯著的臨床需求。這種疾病仍然是無法治愈的，患者在接受目前可用的療法后終會(huì)病情進(jìn)展。HER2是一種酪氨酸激酶受體促生長蛋白，表達(dá)于多種腫瘤細(xì)胞表面，包括胃癌、乳腺癌、肺癌和結(jié)直腸癌，與侵襲性疾病和預(yù)后較差相關(guān)。
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